DE1211145B - Verfahren zur Herstellung von aliphatischen N, N'-Di-(polyhalogenacetyl)-diaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aliphatischen N, N'-Di-(polyhalogenacetyl)-diaminen

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DE1211145B DEST16977A DEST016977A DE1211145B DE 1211145 B DE1211145 B DE 1211145B DE ST16977 A DEST16977 A DE ST16977A DE ST016977 A DEST016977 A DE ST016977A DE 1211145 B DE1211145 B DE 1211145B
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο -16
Nummer: 1211145
Aktenzeichen: St 16977IV b/12 ο
Anmeldetag: 5. Oktober 1960
Auslegetag: 24. Februar 1966
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen N,N'-Di-(polyhalogenacetyl)-diaminen der allgemeinen Formel
;n—y—n:
Ac'
1Ac
in der Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Bismethylencyclohexylenrest, Ac Polyhalogenacetylgruppen mit 2 bis 3 Chlor- oder Bromatomen und Z niedrigmolekulare Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acetoxyalkylreste bedeutet, das darin besteht, daß man ein Diamin der allgemeinen Formel Z — NH — Y — NH — Z, in der Z und Y die # vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, mit 2 Äquivalenten eines Polyhalogenacetylhalogenids oder eines niedrigmolekularen Alkylesters einer Polyhalogenessigsäure, die im Acetylrest 2 bis 3 Chlor- oder Bromatome enthalten, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formell, in denen Z niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acetyliert.
Die Verbindungen der Formell wurden chemotherapeutischen Standardwertungstesten in vivo an Hamstern und auch in nitro unterworfen und zeigten eine amöbizide Wirkung. Bevorzugt wegen ihrer großen amöbiziden Aktivität, geringen Toxizität und ihrer Wirtschaftlichkeit wegen der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsverbindungen sind die Verbindungen der Formel I, in der Z Alkyl- oder Alkoxyalkylreste bedeutet. Einige Verbindungen wurden endokrinologischen Standardtests an Ratten unterworfen und zeigten daneben Potenzierungseffekte für Gonadalhormone und ein antispermatogenes Verhalten. Diese Verbindungen, insbesondere jene, in denen Ac den Dichloracetylrest bedeutet, sind auch wegen ihrer wertvollen Potenzierungseffekte für Gonadalhormone und wegen ihrer antispermatogenen Eigenschaften bevorzugte Verfahrensprodukte.
Die Ν,Ν'-disubstituierten Diaminausgangsverbindungen, d. h. die Verbindungen der Formel I mit Ac = Wasserstoff, sind im allgemeinen bekannte Verbindungen und können nach verschiedenen, allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Herstellungsverfahren ist die Umsetzung des Diamins, z. B. H2N — Y — NH2 mit 2 Moläquivalenten des Z-Halogenids, wobei jedes Halogen geeignet ist, vorzugsweise Chlor und Brom. Ein anderes Verfahren Verfahren zur Herstellung von aliphatischen
N,N'-Di-(polyhalogenacetyl)-diaminen
Anmelder:
Sterling Drug Inc. New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Alexander Robert Surrey, Albany, N. Y.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 8. Oktober 1959
(845 102)
ist die Umsetzung der Dihalogenverbindung — Halogen- Y-halogen — mit 2 Mol des Amins Z — NH2.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen dieser Erfindung Schutz nicht begehrt.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
NjN'-Bis-idichloracety^-N.N'-diäthyl-ljo-hexandiamin
Die Ausgangsverbindung N,N'-Diäthyl-l,6-hexandiamin wurde in Form ihres Dihydrobromids wie folgt hergestellt:
Zu 300 ecm 70%igem wäßrigem Äthylamin wurden unter Rühren 24,4 g 1,6-Dibromhexan gegeben. Das Rühren wurde etwa 5 Stunden fortgesetzt, und anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Ein sich abscheidender weißer kristalliner Festkörper wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, aus Isopropylalkohol—Äthanol umkristallisiert und ergab 19,9 g N,N'-Diäthyl-l,6-hexandiammdihydrobromid vom F. = 259 bis 2600C.
C10H21N2-2 HBr:
Berechnet ... Br47,82%;
gefunden ... Br46,70%.
Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von N,N'-Diäthyl-l,6-hexandiamindihy-
609 509/36S
drobromid wurden unter Anwendung entsprechender äquivalenter Mengen der entsprechenden Dibromalkane und primären Amine an Stelle von 1,6-Dibromhexan und Äthylamin die Verbindungen der Tabelle A hergestellt.
Tabelle A
Z — NH — (CH2),* — NH — Z · 2 HBr
Nr. Z CH3 η F.,°C
1 i-C3H7 6 200 bis 203
2 n-C3H7 6 229 bis 232
3 6 294 bis 298
n-C4H9 Zersetzung
4 (CHb)11OH 6 >300
5 (CH^2OC2H5 6 163 bis 166
6 (CHj)2OCH, 6 222 bis 225
7 C2H5 6 194 bis 197
8 10 275 bis 276
Zu einer Mischung, die 10 g N,N'-Diäthyl-l,6-hexandiamindihydrobromid, 6,0 g Natriumhydroxyd, 100 ecm Wasser und 100 ecm Äthylendichlorid enthielt, wurde unter Rühren und bei einer Temperatur zwischen 5 und 10°C tropfenweise eine Lösung von 10,3 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 30 Minuten bei etwa 5°C gerührt, dann wurden die Schichten abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äthylendichlorid gewaschen. Die Äthylendichloridschicht und die Waschwasser wurden vereint, nacheinander mit Wasser, ln-Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumacetatlösung und Wasser gewaschen.
Die Äthylendichloridlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde durch Lösen in Isopropylalkohol und anschließende Zugabe von Äther kristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhält 7,6 g N^'-Bis-idichloracety^-^N'-diäthyl-1,6-hexandiamin vom F. = 72,8 bis 74,4° C (korrigiert).
C14H24Cl4N2O2:
Berechnet
gefunden
Bei oraler Verabreichung Von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,4-butandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster ergab sich eine ED50 von 5,6 ± 0,8 mg/kg/Tag.
Die Ausgangsverbindung N,N'-Diäthyl-l,4-butandiamindihydrochlorid wurde hergestellt, indem eine 13 g Ν,Ν'-Diäthylsuccinamid, 12,9 g Lithiumaluminiumhydrid und etwa 300 ecm wasserfreien Äther enthaltende Mischung etwa 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit 13 ecm Wasser, 13 ecm 20%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und 39 ecm Wasser behandelt.
Die Mischung wurde filtriert und die Ätherschicht wurde abgetrennt und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingeengt. Das Öl wurde durch azeotrope Destillation mit Benzol getrocknet und anschließend in Isopropylalkohol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure und anschließender Zugabe von Äther behandelt und ergab 4,0 g N,N'-Diäthyl-1,4-butandiamindihydrochlorid, F. = 300 bis 3020C.
C8H20N2-2 HCl:
Berechnet ... Cl 32,70%;
gefunden ... Cl 32,80%.
Beispiel 3
N.N'-Bis-tdichloracetyl^N'-diäthyl-l^pentandiamin wurde gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 5 g NjN'-Diäthyl-liS-pentandiamindihydrochlorid, 3,8 g Natriumhydroxyd, 75 ecm Wasser, 6,4 g Dichloracetylchlorid und insgesamt 150 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 5,6 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,5-peüiandiamin, F. = 106,0 bis 107,20C (korrigiert) nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol,
C13H22Cl4N2O2:
Berechnet ...
gefunden ...
Cl 35,97%, N 7,11%;.
Cl 35,41%, N 7,07%.
45
Bei der oralen Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 3,12 bzw. 6,25 mg/kg/Tag drei von fünf bzw, fünf von fünf Tieren geheilt wurden. Diese Verbindung zeigte eine akute orale Toxizität (ALD50) bei der Maus über 16 000 mg/kg.
55
Beispiel 2
HN'-Bis-idichloracety^-N.N'-diäthyl-l^-butandiamin wurde gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4,3 g NjN'-Diäthyl-l^butandiamindihydrochlorid, 3,5 g Natriumhydroxyd, 50 ecm Wasser, 6,2 g Dichloracetylchlorid und insgesamt 150 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 5,5 g N,N'-Bis-(dichloraeetyl)-N,N'-diäthyl-l,4-butandiamin, F. = 139,8 bis 142,0° C (korrigiert).
C12H20Cl4N2O2:
Berechnet ... Cl 3&,74%, N 7,65%,;.
gefunden ... Cl 38,50 %, N 7,51 %.
α 37,35%, N 7,37%;
Cl 37,40%, N 7,23%·
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,5-pentandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 12,5 bzw. 25 mg/kg/Tag fünf von fünf bzw. fünf von fünf der Tiere geheilt wurden.
Die Ausgangsverbindung N,N'-Diäthyl-l,5-pentandiarnindihydrobromid wurde wie folgt hergestellt: Eine 25 g Diäthylglutarat und etwa 150 ecm 70%ige wäßrige Äthylaminlösung enthaltende Mischung wurde etwa 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum destilliert. Der erhaltene weiße Festkörper wurde mit 200 ecm Benzol behandelt, und die erhaltene Mischung wurde durch azeotrope Destillation mit etwas Benzol getrocknet. Die Benzol· lösung, wurde abgekühlt und der sich abscheidende Niedersehag wurde isoliert und ergab 25 g N,N'-Diäthyl-l,5-pentandiamin vom F. = 137 bis 139°C Eine Probe wurde aus· Benzol zur Analyse umkristallisiert.
C9H18N2O2:
Berechnet ... N 15,05%;
gefunden ... N 14,16%.
Zu einer Mischung νση 23g Lithiumaluminiumbydrid in etwa 350 ecm Äther wurden unter Rühren in kleinen Anteilen 25 g N,N'-Diäthyl-l,5-pentan-
diamid gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Erhitzen zum Rückfluß etwa 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von N,N'-Diäthyl-l,4-butandiarnindihydrochlorid aufgearbeitet,· und man erhielt 15 g N,N'-Diäthyl-l,5»pentandiamindihydrochlorid vom F. = 288 bis 29O0C (unter Zersetzen).
C9H22N2 -2 HCl:
Berechnet ... Cl-30,70%; gefunden ... Cl-31,70%.
Beispiel 4
N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-dimethyM,6-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 5,7 g N,N'-Dimethyl-l,6-hexandiamindihydrobromid, 3,1 g Natriumhydroxyd, 50 ecm Wasser, 50 ecm Äthylendichlorid und 5,6 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 5,1 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-dimethyl-l,6-hexandiamin vomF. = 122,2 bis 123,20C (korrigiert) nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.
C12H20Cl4N2O2:
Berechnet ... Cl 38,74%, N 7,65%;
gefunden ... Cl 38,60%, N 7,59%.
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-dimethyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 5 bzw. 10 mg/kg/Tag drei von fünf bzw. fünf von fünf der Tiere geheilt wurden.
Beispiel 5
Br 55,90%, N 4,90%;
Br 55,75%, N 4,79%.
Berechnet ... Cl 33,58%, N 6,64%;
gefunden ... Cl 34,00%, N 6,56%.
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diisopröpyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen Von jeweils 6,25 bzw. 12,5 mg/kg/Tag drei von vier bzw. fünf Von fünf Tieren geheilt wurden.
Beispiel 7
N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-di-n-propyl4,6-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 5,0 g N9N' - Di - η - propyl -1,6 - hexandiamindihydrobromid, 2,8 g Natriumhydroxyd, 50 ecm Wasser, 75 ecm Äthylendichlorid und 4,1 g Dichloracetylchlorid in 25 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 2,9 g N,N'-Bis-(dichloracetyl-NjN'-di-n-propyl-ljo-hexandiamin vom F. — 56,0 bis 58,2°C (korrigiert) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan.
35
N,N' - Bis - (dibromacetyl) - N,N' - diäthyl-1,6 - hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 6,0 g N^'-Diäthyl-ljo-hexandiamindihydrobromid, 3,6 g Natriumhydroxyd, 50 ecm Wasser, 50 ecm Äthylendichlorid und 8,5 g Dibromacetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 6,3 g N,N'-Bis-(dibromacetyl)-N,N'-diäthyl-l,6-hexandiamin vom F. = 109,4 bis 111,6°C (korrigiert) nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.
C14H24Br4N2O2:
Berechnet ...
gefunden ...
Berechnet . .■. Cl 33,58%, N 6,64%;
gefunden ... Cl 33,65%, N 6,62%.
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-di-n-propyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 6,25 bzw. 12,5 mg/kg/Tag fünf von fünf der Tiere jeweils geheilt wurden.
Beispiel 8
HN'-Bis-idichloracetyty-NjN'-di-n-butyl-ljo-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 7,0 g NjN'-Di-n-butyl-ljo-hexandiainindihydrobrornid, 3,6 g Natriumhydroxyd, 100 ecm Wasser, 100 ecm Äthylendichlorid und 5,3 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt als helles braunes Öl 7,2 g N.N'-Bis-Cdidhloracety^-NiN'-di-n-hutyl-l.e-hexandiamin nach Istündigem Trocknen bei 400C/ 2,5 mm Quecksilber.
C18H32Cl4N2O2:
Berechnet ...
gefunden ...
Cl 31,50%, N 6,22%;
Cl 31,60%, N 6,12%.
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dibromacetyl)-N,N'-diäthyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 3,12 bzw. 6,25 mg/kg/Tag vier von fünf bzw. fünf von fünf Tieren geheilt wurden.
Beispiel 6
N.N'-Bis-idichloracetyty-^N'-diisopropyl-l^-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 5,1 g N,N' - Diisopropyl -1,6 - hexandiamindihydrobromid, 2,8 g Natriumhydroxyd, 50 ecm Wasser, 50 ecm Äthylendichlorid und 4,1 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 3,8 g Ν,Ν'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diisopropyl-l,6-hexandiamin vom F. = 105,6 bis 110,00C (korrigiert).
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-di-n-butyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 6,25 bzw. 12,5 mg/kg/Tag drei von fünf bzw. vier von fünf Tieren geheilt wurden.
Beispiel 9
a) N9N' - Bis - (dichloräcetyl) - N9N' - bis - (2-hydroxyäthyl)-l,6-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 7,9 g N,N'-Bis-(2-hydroxyäthyl)-l,6-hexandiamindihydrobromid, 4,4 g Natriumhydroxyd, 100 ecm Wasser, 100 ecm Äthylendichlorid und 7,4 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 3,9g N,N'-bis-(dichloracetyl)-N,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-l,6-hexandiamin vom F. = 127,8 bis 130,20C (korrigiert) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.
C14H24Cl4N2O4:
Berechnet ... Cl 33,27%. N 6,57%;
gefunden ... Cl 33,00 %, N 6,41 %.
7 8
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichlor- äthyl)-l,6-hexandiamin vom F. = 96,6 bis 98,20C
acetyl)-N,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-l,6-hexandiamin an (korrigiert),
mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde ge- n n r>i μ η ·
funden, daß bei Mengen von jeweils 6,25 bzw. -a C I rI0111l), „,„.,
12,5 bzw. 25 mg/kg/Tag zwei von fünf bzw. drei von 5 ^erecunet ... U 31,21 J0, jn 6,16 /„;
fünf bzw. fünf von fünf Tieren geheut wurden. Sefunden · · ■ C1 31>50°/o, N 5,97%.
b) N5N'-Bis-(2-acetoxyäthyl)-N5N'-bis-(dichlor- Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichlor-
acetyl)-l,6-hexandiamin wurde wie folgt hergestellt: acetyl)-N,N'-bis-(2-methoxyäthyl)-l,6-hexandiamin an
Zu 4,0 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-bis-(2-hydroxy- mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde
äthyl)-l,6-hexandiamin wurden 2,5 g Essigsäurean- io gefunden, daß bei Mengen von jeweils 6,25 bzw.
hydrid und 0,7 g Pyridin gegeben, und die erhaltene 12,5 mg/kg/Tag fünf von fünf Tieren geheilt wurden. Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht
stehengelassen. Zu der Reaktionsmischung wurde Beispiel 12
Wasser gegeben, und der viskose, weiße, ölige Niederschlag wurde mit Äthylacetat ausgezogen. Der Extrakt 15 N^'-Diäthyl-NjN'-bis-itrichloracety^-ljo-hexanwurde getrocknet, eingedampft und der ölige Rück- diamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen stand wurde in Isopropylalkohol gelöst. Die alkoho- Verfahren hergestellt unter Verwendung von N,N'-Di~ lische Lösung wurde zur Entfärbung mit Tierkohle äthyl-l^-hexandiamindihydrobromid, 4,4 g Natriumbehandelt, filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser hydroxyd, 100 ecm Wasser, 100 ecm Äthylendichlorid versetzt, wobei ein Festkörper ausfiel, der aus Isopro- 20 und 9,1 g Trichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylenpylalkohol umkristallisiert und bei 50° C/20 mm dichlorid.
Quecksilber 2 Stunden getrocknet wurde, wobei man Man erhielt als gelbes, viskoses Öl 8,2 g N,N'-Di-
2,9 g N,N'-Bis-(2-acetoxyäthyl)-N,N'-bis-(dichlor- äthyl-NjN'-bis-itricMoracetyty-l^-hexandiamin nach
acetyl)-l,6-hexandiamin vom F. = 64,2 bis 66,6° C lstündigem Trocknen bei Zimmertemperatur und
(korrigiert) erhielt. 25 5 mm Quecksilberdruck; nls = 1,5190.
C18H28Cl4N2O6: C14H22Cl6N2O2:
Beregnet Π 97 77 ■>/ N 5 490/ . Berechnet ... Cl 45,92%, N 6,05%;
Berecnnet ... Cl 11,1 T0, JN ί>,4!>70, eefunden Cl 45 50°/ N 6 00°/
gefunden ... Cl 27,50%, N 5,51 %. gelunden ... U 45,50 /0, N 6,00 /0.
30 Bei oraler Verabreichung von N,N'-Diäthyl-
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(2-acetoxy- N,N'-bis-(trichloracetyl)-l,6-hexandiamin an mit En-
äthyli-NjN'-bis-idichloracety^-l^-hexandiaminanmit damoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden,
Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von 6,25 bzw. 12,5 mg/kg/Tag
daß bei Mengen von jeweils 25 bzw. 50 mg/kg/Tag sechs von zehn bzw. fünf von fünf Tieren geheilt
vier von fünf bzw. fünf von fünf Tieren geheilt wurden. 35 wurden.
Beispiel 13
Beispiel 10 . N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,10-decan-N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-bis-(2-äthoxyäthyl)- diamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen 1,6-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 be- 40 Verfahren hergestellt unter Verwendung von 8,2 g schriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung ^N'-Diäthyl-ljlO-decandiamindihydrobromid, 4,4 g von 7,0 g N,N'-Bis-(2-äthoxyäthyl)-l,6-hexandiamin- Natriumhydroxyd, 150 ecm Wasser, 100 ecm Äthylendihydrobromid, 3,4 g Natriumhydroxyd, 100 ecm dichlorid und 7,4 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Wasser, 100 ecm Äthylendichlorid und 5,0 g Dichlor- Äthylendichlorid. Man erhielt als gelbes, viskoses Öl acetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt 45 5,9 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,10-de-6,2 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-bis-(2-äthoxy- candiamin nach 30minutigem Trocknen bei Zimmeräthyl)-!, 6-hexandiamin vom F. = 92,0 bis 93,6° C temperatur und 3,5 mm Quecksilberdruck,
(korrigiert). C18H32Cl4N2O2:
C18H32Cl4N2O4: Berechnet ... Cl 31,49%, N 6,22%;
Berechnet ... Cl 29,40%, N 5,81%; gefunden ... Cl 31,31%, N 6,14%.
gefunden ... Cl 29,30%, N 5,76%·
Bei oraler Verabreichung von NjN'-Bis-idichlor- diamin zeigte bei oraler Verabreichung an mit Enda-
acetyl)-N,N'-bis-(2-äthoxyäthyl)-l,6-hexandiamin an moeba criceti infizierte Hamster eine ED50 von
mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde 55 0,70 ± 0,23 mg/kg/Tag. Diese Verbindung zeigte eine
gefunden, daß bei Mengen von jeweils 3,12 bzw. annähernde akute orale Toxizität (ALD50) bei der
6,25 mg/kg/Tag fünf von fünf Tieren geheilt wurden. Maus über 2000 mg/kg.
Beispiel 14
Beispiel 11 6o ^N'Bi
^^y^^yy
N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-bis-(2-methoxyäthyl)- 1,6-hexandiamin wurde gemäß dem im Beispiel 1 1,6-hexandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 be- beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung schriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 9 g NjN'-Diäthyl-S-methyl-ljo-hexandiamindivon 8,9 g N,N'-Bis-(2-methoxyäthyl)-l,6-hexandiamin- hydrochlorid, 2,6 g Natriumhydroxyd, 100 ecm Wasser, dihydrobromid, 4,8 g Natriumhydroxyd, 100 ecm 65 11,4 g Dichloracetylchlorid und insgesamt 100 ecm Wasser, 100 ecm Äthylendichlorid und 6,8 g Dichlor- Äthylendichlorid. Man erhielt als farbloses Öl 7,6 g acetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt N,N' - Bis - (dichloracetyl) - N,N' - diäthyl - 3 - methyl-7,3 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-bis-(2-methoxy- 1,6-hexandiamin nach einer Trockenzeit von mehreren
Minuten bei etwa 70°C und 1 mm Quecksilberdruck; iig = 1,5102.
C16H26Cl4N2O2:
Berechnet ...
gefunden ...
Cl 34,8%, N 6,87%;
Cl 33,53%, N 6,65%.
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-3-methyl-l,6-hexandiamin an mit Endamoeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 12,5 bzw. 25 bzw. 50mg/kg/Tag zwei von fünf bzw. sieben von zehn bzw. fünf von fünf der Tiere geheilt wurden.
Die Ausgangsverbindung N,N'-Diäthyl-3-methyl-1,6-hexandiamindihydrochlorid wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Eine Lösung von 25 g 3-Methyladipinsäure (d. h. l,4-Dicarboxy-2-methylbutan) in 150 ecm Benzol wurde unter Erhitzen zum Rückfluß auf einem Dampfbad gerührt, während 40 g Thionylchlorid in etwa 50 ecm Benzol tropfenweise zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid und der größte Teil des Benzols wurden durch Destillation der Reaktionsmischung im Vakuum unter Rühren entfernt. Das verbleibende Öl, das das Disäurechlorid des l,4-Dicarboxy-2-methylbutans enthielt, wurde in Benzol aufgenommen und das Benzol durch Destillieren im Vakuum entfernt. Das Disäurechlorid wurde anschließend mit Benzol verdünnt und tropfenweise unter Rühren zu 250 ecm 70%igem wäßrigem Äthylamin gegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 5 und 2O0C gehalten wurde. Das überschüssige Äthylamin, das Wasser und das Benzol wurden durch Destillieren im Vakuum entfernt, und das erhaltene Öl wurde mit etwa 300 ecm Benzol behandelt, und das Wasser wurde azeotrop durch Destillieren mit etwas Benzol entfernt. Die Benzolschicht wurde dann dekantiert, und der verbleibende Festkörper wurde zweimal erneut mit Benzol behandelt. Die benzolischen Lösungen wurden vereinigt und abgekühlt und ergaben 4 g N,N'-Diäthyl-3-methyl-1,6-hexandiamid vom F. = 130 bis 133,5° C. Der obige, nach den drei Benzolextraktionen verbleibende Rückstand wurde mehrmals mit heißem Äthylacetat extrahiert, die erhaltenen Extrakte wurden gekühlt und es wurden zusätzlich 8 g des Produkts vom F. = 130 bis 1320C erhalten.
Zu einer Suspension, die 10 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ecm wasserfreien Äther enthielt, wurde unter Rühren in kleinen Anteilen eine heiße Lösung, die 12 g N,N'-Diäthyl-3-methyl-l,6-hexandiamid enthielt, gegeben und die erhaltene Mischung wurde etwa 6 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluß gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit 10 ecm Wasser, 10 ecm 20%igar wäßriger Natriumhydroxydlösung und 30 ecm Wasser gewaschen. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum destilliert und ergab ein Öl, das mit äthanolischer Salzsäure behandelt wurde. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt, wobei man 9,0 g NjN'-Diäthyl-S-methyl-ljo-hexandiamindihydrochlorid vom F. = 258 bis 260° C erhielt.
Nach dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von NjN'-Diäthyl-S-methyl-ljo-hexandiamindihydrochlorid wurde unter Verwendung der entsprechenden äquivalenten Mengen zuerst die entsprechende Alkandicarbonsäure mit Thionylchlorid umgesetzt, dann das erhaltene Alkan-bis-(carbonsäurechlorid) mit Äthylamin unter Bildung des entsprechenden N,N'-Diäthylalkandiamids zur Umsetzung gebracht und schließlich das Diamid mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die Verbindungen der Tabelle B hergestellt wurden. Die entsprechenden N,N'-Diäthylalkandiamid-Ausgangsverbindungen sind in Tabelle C aufgeführt.
Tabelle B
C2H BNH —(CH2)^-NHC2H 5· 2HCl
Nr. F., 0C
1
2
3
4		 281 bis 283
274 bis 276
280 bis 281
(a)
η
7
8
9
12
(a) Kp.0,15 der Base ist 116 bis 12O0C.
Tabelle C
C2H5NH — C — (CH2V — C — NHC2H5
O η O F., 0C
Nr. 5
6
7
10		 89 bis 102
120 bis 130
120 bis 126
144,5 bis 146
1
2
3
4
Beispiel 15
N^'-Bis-idichloracetyl^-^N'-diäthyl-lJ-heptandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 5,0 g NjN'-Diäthyl-lJ-heptandiamindihydrochlorid, 3,1 g Natriumhydroxyd, 100 ecm Wasser, 80 ecm Äthylendichlorid und 8,8 g Dichloracetylchlorid in 20 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt als bernsteinfarbiges Öl 5,5 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N^cüäthyl-l,7-heptandiamin nach 15minutigem Trocknen bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 2,0 mm Quecksilber; «j® = 1,5100.
C15H26Cl4N2O2:
Berechnet ...
gefunden ...
Cl 34,76%, N 6,87%;
Cl 34,00%, N 6,64%.
Beispiel 16
N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,8-octandiamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4,5 g NjN'-Diäthyl-ljS-octandiamindihydrochlorid, 2,68 g Natriumhydroxyd, 50 ecm Wasser, 75 ecm Äthylendichlorid und 4,9 g Dichloracetylchlorid in 20 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt als bernsteinfarbiges Öl 4,7 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,8-octandiamin nach 30minutigem Trocknen bei Zimmertemperatur und 2,5 mm Quecksilberdruck: «Is=1,5090.
C16H28Cl4N2O2:
Berechnet
gefunden
609 509/368
Cl 33,4%, N 6,57%;
Cl 33,7%, N 6,34%.
i 211 145
11 12
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichlor-> C16H26Cl4N2O2:
acetyl)-N,N'-diäthyl-l,8-octandiamin an mit Enda- Berechnet ... Cl 33,75%, N 6,67%; .:
moeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, daß gefunden ... Cl 33,25%, N 6,70%.
bei Mengen von jeweils 12,5 bzw. 25 mg/kg/Tag Die N,N'-Diäthyl-trans-l,4-bis-(amMometiiyl)-cy-
vier von fünf bzw. fünf von fünf Tieren geheilt wurden. ,5 clohexan-Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt: Zu einer 15,3 g Lithiumaluminiumhydrid und
Beispiel 17 400ecm Äther enthaltenden Mischung wurden in
kleinen Anteilen unter Rühren 20 g N,N'-Diacetyl-
N,N' - Bis - (dichloracetyl) - N5N' - diäthyl-1,9 - nonan- trans-l,4-bis-(aminomethyl)-cycrohexan" gegeben. Es
diamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen y> wurden etwa 40 ecm Tetrahydrofuran zugegeben, Verfahren hergestellt unter Verwendung von 16,0 g und die Reaktionsmischung wurde dann etwa 6 Stun-N5N' - Diäthyl-1,9 -nonandiamin,__ 8,0 g Natriumhy- den unter Erhitzen am Rückflußkühler kräftig gerührt.
droxyd, 50 ecm Wasser, 50 ecm Äthylendichlorid und Die gerührte Reaktionsmiscnuüg wurde dann riach-
22 g Dichloracetylchlorid in 50 ecm Äthylendichlorid. einander und in kleinen Anteilen mit 16 ecm Wasser,
Man erhielt als dunkles, bernsteinfarbiges Öl 20,3 g 15 16 ecm 20%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung
N5N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-1,9-nonandi- und 48 ecm Wasser behandelt. Anschließend wurde amin nach 45minutigem Trocknen bei Zimmertem- die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat über peratur und 1,5 mm Quecksilberdruck; rii = 1,5069. Nacht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
C1 H Cl N O · i?as Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des
Berechnet ΓΜ9 5Q°/ Nn 44«/ · ?° Äthers destilliert, wobei 16,5 g Ν,Ν'-Bis-diäthyl-trans-
ßerecünet ... Ui^» /„, JN &,44 /„,.. . l,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan als fast farbloses Ol
gerunden ... U 32,40 /„, W b,oo /„. erhalten würde. Dies wurde mit Isopropylalkohol
und äthanolischer Salzsäure behandelt und ergab Beispiel 18 12,5 g der Verbindung in Form ihres Dihydrochloride
25 vom F. = 310° C.
N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-diäthyl-l,12-dodecan- N^'-Diacetyl-trans-l^-bis-iaminomethy^-cyclo-
diamin wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen hexan wurde wie folgt hergestellt: Eine 34 g Acetyl-Verfahren hergestellt unter Verwendung von 7,9 g chlorid in Äthylendichlorid enthaltende Lösung wurde N,N'-Diäthyl-l,12-dodecandiamin, 2,7 g Natriumhy- tropfenweise zu einer wäßrigen Äthylendichloriddroxyd, 150 ecm Wasser, 9,2 g Dichloracetylchlorid 3° lösung, die 28,4 g Trans-l,4-bis-(aminomethyl)-cyclo- und insgesamt 50 ecm Äthylendichlorid. Man erhielt hexan und etwa 18 g Natriumhydroxyd enthielt,, bei als gelbes Öl 11,5 g N,N'-Bis-(dichloracetyl)-N,N'-di- einer Temperatur von etwa 5° C gegeben. Der erhaltene äthyl-l,12-dodecandiamin nach dem Trocknen bei Niederschlag wurde isoliert und aus Isopropylalkohol 150 bis 16O0C; rig = 1,5021. umkristallisiert und ergab 27,5 g Ν,Ν'-Diacetyl-trans-
· 35 l,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan vom F. = 233, 6 bis
2. o!^
Berechnet ... Cl 29,65%, N 5,86%;
gefunden ... Cl 29,40%, N 5,82%. C12H22N2O2:
Berechnet ... C 63,70%, H 9,82%, N 12,40%;
Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichlor- 40 Sefunden - C63'57%' H 10,00«/, N 12,34%. acetyl)-N,N'-diäthyl-l,12-dodecandiaminanmitEnda- Bei oraler Verabreichung von N,N'-Bis-(dichlor-
moeba criceti infizierte Hamster wurde gefunden, acetyl) - Ν,Ν' - diäthyl - trans -1,4 - bis - (aminomethyl)-daß bei Mengen von jeweils 3,12 bzw. 6,25 bzw. cyclohexan mit Endamoeba criceti infizierte Hamster 12,5 mg/kg/Tag drei von fünf bzw. drei von fünf bzw. wurde gefunden, daß bei Mengen von jeweils 0,78 fünf von fünf Tieren geheilt wurden. 45 bzw. 1,56 bzw. 3,12 mg/kg/Tag eines von fünf bzw. fünf
von fünf bzw. neun von neun Tieren geheilt wurden.
τ, · · ι 1 q ^ie herstellbaren Verbindungen besitzen eine amö-
e 1 s P 1 e bizide Wirkung, was in den Beispielen gezeigt wurde.
N^'-Bis-CdichloracetylJ-N.N'-diäthyl-trans-l^-bis-
(aminomethyl)-cyclohexan wurde wie folgt hergestellt: 5o Vergieicnsversucne
Eine Mischung von 12,5 g N,N'-Diäthyl-trans-l,4-bis- Es wurde ein Vergleich der nach dem Verfahren der
(aminomethyl)-cyclohexan, 8,1 g Natriumhydroxyd, Erfindung herstellbaren Verbindungen (Tabelle I) 100 ecm Wasser und 100 g Äthylendichlorid wurde gegenüber bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen unter Kühlen in einem Eisbad gerührt. (Tabelle II) und gegenüber 7-Chlor-4-(4'-dimethyl-
Zu der kalten Mischung wurden im Verlauf von 55 amino-l'-methylbutylamino)-chinoHn-diphosphat (Taetwa 30 Minuten tropfenweise 15 g in 50 ecm Äthylen- belle III) durchgeführt.
dichlorid gelöstes Dichloracetylchlorid'zugegben. Die Die Verbindungen wurden oral an Hamster verab-
organische Schicht wurde abgetrennt und zuerst mit reicht, die mit Endamoeba criceti infiziert waren. Die 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und an- Angabe »ED50« bedeutet die minimal wirksame Menge, schließend .mit lO°/oiger wäßriger Salzsäure gewaschen. 6o die notwendig war, um 50 % der Hamster von der Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum Amöbeninfektion zu befreien, und wurde nach MiI-zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der ler und Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 57, erhaltene Festkörper wurde in Äthanol suspendiert S. 261 [1944]) berechnet.
und die Äthanolmischung zum Sieden erhitzt. Die Die Verbindung 1 der Tabelle II ist in den USA.-
Mischung wurde abgekühlt und filtriert und ergab 55 Patentschriften 2 864 684 und 2 759 941 beschrieben, 14 g NjN'-Bis-idichloracety^-NN'-diäthyl-trans- die Verbindung 3 in der britischen Patentschrift l,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan vom F. = 179,2 bis 712 745 und die Verbindung 4 in der USA.Patent-181,4 0C (korrigiert). schrift 2 409 315.
Tabelle I
Ac Ac
Beispiel Ac Z C2H5 B Amöbizide Aktivität -
Versuchstiere bei der
3,12 I 6,25		 5/5 -Anzahl ge
angegebene
12,5		 5/5 3/5 2/5 heilterTier
η Menge, η
25		 ; je Anzahl
lg/kg/Tag
50
1 COCHCl2 C2H5 6 3/5 5/5 4/5
2 COCHCl2 C2H5 4 (ED50
= 5,6±		 0,8 mg/kg/Tag) 5/5
3 COCHCl2 CH3 5 5/5 5/5
4 COCHCl2 C2H5 6 3/5 5/5.
5 COCHBr2 i-C3H7 6 4/5 5/5 4/5
6 COCHCl2 n-C3H7 6 3/4 5/5
7 COCHCl2 n-C4H9 6 5/5
8 COCHCl2 CH2CH2OH 6 3/5
9a COCHCl2 CH2CH2OCOCH3 6 2/5 5/5
9b COCHCl2 CH2CH2OC2H5 6 5/5 4/5 5/5
10 COCHCl2 CH2CH2OCH3 6 5/5 5/5 (ED50
= 0,70 ± 0,23 mg/kg/Tag)
. 11 COCHCl2 C2H5 6 1/5 - 5/5
12 COCCl3 C2H5 6 6/10
13 COCHCl2 C2H5 10 3/5
14 COCHCl2 C2H5 a) 7/10 5/5
16 COCHCl2 C2H5 8 5/5
18 COCHCl2 12
a) Der Alkylenrest zwischen den beiden N-Atomen besteht aus — CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CHa -
Tabelle II
Ac
Ac
Ac η Amöbizide Aktivität — Anzahl 12,5 25 50
Nr. geheilter Tiere
je Anzahl Versuchstiere, mg/kg/Tag		 0/4 1/4
COCH2Cl 6 3,12 ] 6,25 0/5
1 COCH2Cl 8 !
i 		0/4 3/4
2 COCHCl2 6 I (0/4 bei 75)
3 COCHF2 6
4
Tabelle III
Vergleichsversuch mit 7-Chlor-4-(4'-dimethylamino- Y- methylbutylamino) - chinolin - diphosphat
Menge
mg/kg/Tag
75
150
300
Amöbizide Wirkung Anzahl geheilter Tiere je Anzahl Versuchstiere
0/5
1/5
0/5
Toxizität
Anzahl getöteter Tiere je Anzahl Versuchstiere
0/5 1/5 5/5 Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen besitzen trotz ihrer guten Wirkung eine sehr geringe Toxizität.
Die hergestellten Verbindungen wurden auch in vitro getestet und zeigten eine amöbizide Aktivität gegen Endamoeba histolytica. Dieser Test wird im folgenden beschrieben, wobei als Testprobe N,N'-Bis-(dichloracetyl) - N,N' - diäthyl -1,6 - hexandiamin angewandt wurde, was im folgenden als Verbindung 1 (die Herstellung wird im Beispiel 1 beschrieben) bezeichnet wird: Es wurden Reihenverdünnungen der Verbindung 1 hergestellt und in Mengen von 0,5 ecm zu 4 ecm eines Ei-Infusionsmediums gegeben. Diese Zubereitungen wurden mit Endamoeba histolytica inokuliert, die von Kulturen auf einem Boeck-Drbohlav-Medium erhalten wurden, nach einer Inkubation von 30 bis 44 Stunden bei 36°C. Es wurden geeignete Vergleichskulturen hergestellt, und alle wurden bei 360C inkubiert. In Zeiträumen von 30 bis 48 Stunden wurden ein oder mehrere Tropfen des Sediments jeder Röhre mikroskopisch auf einer warmen Stufe geprüft, und es wurde die Zahl der aktiven Trophozoiten bestimmt. Alle Kulturröhren, die nach 48stündiger Inkubation negativ waren, wurden zur Bestätigung des Resultats überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die aktive Konzentration der Verbindung 1 gegen Endamoeba histolytica in vitro 1: 40 Millionen beträgt.
Andere erfindungsgemäße di-(halogenierten Alkanamide) wurden gemäß demvorher beschriebenen Testverfahren in vitro gegen Endamoeba histolytica getestet, und es wurden die in der Tabelle D aufgeführten ämöbiziden Konzentrationen gefunden. Die Zahl jeder Verbindung, wie Z.B.Verbindung 1, entspricht der Zahl des vorstehenden Beispiels, in dem die Herstellung der jeweiligen Verbindung beschrieben wird.
Tabelle D
—X—
Ac
Ac
Nr. Z Ac X In vitro
amöbizide
Konzentrationen
13
6		 C2H5
C3H7-I		 COCHCl2
COCHCl2 		(CBU10
(CHA		 1: 8 Millionen
1:15 Millionen
Die herstellbaren Verbindungen werden in der Praxis mit einem üblichen Träger verabreicht.

Claims (3)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von aliphatischen N,N'-Di-(polyhalogenacetyl)-diaminen der allgemeinen Formel
    ;n—y—n:
    Ac'
    'Ac
    in der Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Bismethylencyclohexylenrest, Ac Polyhalogenacetylgruppen mit 2 bis 3 Chlor- oder Bromatomen und Z niedrigmolekulare Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acetoxyalkylreste bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diamin der allgemeinen Formel Ζ —NH-Υ —NH-Z, in der Z und Y die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, mit
  2. 2 Äquivalenten eines Polyhalogenacetylhalogenids oder eines niedrigmolekularen Alkylesters einer Polyhalogenessigsäure, die im Acetylrest 2 bis
  3. 3 Chlor- oder Bromatome enthalten, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acetyliert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschriften Nr. 2 409 315, 2 759 941,
    864 684;
    britische Patentschrift Nr. 712 745;
    Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.XI/2, Stickstoffverbindungen II, 1958, S. 35 bis 37;
    Journal of the American Chemical Society, Bd. 76, 1954, S. 2992.
    609 509/368 2.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEST16977A 1959-10-08 1960-10-05 Verfahren zur Herstellung von aliphatischen N, N'-Di-(polyhalogenacetyl)-diaminen Pending DE1211145B (de)

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