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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden Es ist
bereits vorgeschlagen worden, SBenzolsulfonyl-l,l-alkylensemicarbazide, die sich
durch eine starke antidiabetische Wirksamkeit auszeichnen, durch Umsetzung von Benzolsulfonamiden
mit Alkyleniminoisocyanaten oder deren Abkömmlingen, wie Alkyleniminocarbaminsäurechloriden,
Alkyleniminocarbaminsäureestern sowie 1,1 -Alkylensemicarbaziden, herzustellen.
Diese Verfahren sind jedoch technisch unzulänglich.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
der allgemeinen Formel
in der X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome,
Alkyl- und Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und Y auch für
den Trifluormethyl-, Azido-, Acetyl-oder Benzoylrest stehen kann, wenn X ein Wasserstoffatom
bedeutet und Z eine 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch niedermolekulare
Alkylreste substituierte Alkylengruppe bedeutet, bei dem man Alkalisalze von Benzolsulfonamiden
der allgemeinen Formel
mit in 4-Stellung substituierten Alkylensemicarbaziden der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen aromatischen Rest und R' einen aromatischen
Rest bedeutet, wobei zwei aromatische Reste auch direkt oder über eine Zwischengruppe
miteinander verbunden sein können, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten
Temperaturen umsetzt.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung zeichnet sich neben der guten Zugänglichkeit
der Ausgangsstoffe und ihrer sehr einfachen Handhabung vor allem durch einen sehr
raschen und eindeutigen Ablauf bei sehr guten Ausbeuten aus.
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Als Benzolsulfonamid-alkalisalze kommen beispielsweise folgende Verbindungen
in Frage: 4-Chlor-, 4-Brom- und 4-Fluor-benzolsulfonamid-alkalisalze,
Benzolsulfonamid-alkalisalze,
2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 3-Äthyl-, 4-Äthyl-, 4-Isopropyl-3-Methoxy-, 4-Methoxy-benzolsulfonamid-alkalisalze,
4-Äthoxy-, 3-Trifluormethyl-, 4-tert.-Butyl-, 4-Isoamyl-, 4-tert.-Amyl-, 4-Pentyl-(3')-4-n-Hexyl-,
4-Azido-benzolsulfonamid-alkalisalze und 4-AcetyI-benzolsulfonamid- alkalisalze;
3,4- Dimethyl-, 3,4 - Dimethoxy-, 3, 4-Dichlor-3-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-,
3-Chlor-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 3-Fluor-4-methyl-benzolsulfonamid-alkalisalze.
Diese Verbindungen sind leicht in an sich bekannter Weise zu erhalten.
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Als Semicarbazidderivate, die zur Umsetzung mit denvorgenannten Benzolsulfonamid-alkalisalzen
herangezogen werden, seien z. B. folgende Verbindungen erwähnt: 4,4 - Diphenyl-
und 4, 4-Di-(p-methyl-phenyl)-, 4,4-Di-(a-naphthyl)-, 4,4Di-(p-chlor-phenyl)- und
4,4-Di-(p-methoxy-phenyl)-l l-tetra (bzw. penta bzw. hexa)-methylensemicarbazid,
1-(Carbazol-9'-carbonyl)-2,2-pentamethylenhydrazin, 1-Phenothiazin-10'-carbonyl)-2,2-tetra
kzw. penta bzw. hexa)-methylenhydrazin oder I-(Phenoxazin-l 0'-carbonyl)-2,2-pentamethylenhydrazin.
Diese Verbindungen lassen sich leicht aus den entsprechenden Carbaminsäurechloriden
und l, l-Alkylenhydrazinen herstellen.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt,
daß ein entsprechend substituiertes Benzolsulfonamid-alkalisalz, insbesondere ein
-natriumsalz, und ein in 4,4-Stellung vorzugsweise disubstituiertes 1,1 -Alkylensemicarbazid
in äquimolaren Mengen oder unter Verwendung eines Überschusses an l,l-Alkylensemicarbazid
in einem Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, gelöst auf etwa 100°C
erhitzt wird. In den meisten Fällen kristallisiert bereits nach 15 bis 20 Minuten
das gebildete Alkalisalz des Benzolsulfonyl-alkylensemicarbazids aus und kann nach
dem Abtrennen durch Ansäuern in die freie Verbindung übergeführt werden. Ausbeuten
von 85 bis 900/0 sind die Regel. Erfolgt keine Kristallisation, so wird z. B. das
Lösungsmittel im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und der Rückstand mit Wasser und
etwas Alkali versetzt. Nun kann man durch Extraktion mit Äther oder einem chlorierten
Kohlenwasserstoff das als Nebenprodukt entstandene sekundäre Amin entfernen und
nach dem Ansäuern (z. B. mit Essig-Säure) das gewünschte Sulfonylsemicarbazid in
reiner Form erhalten. Die Verfahrenserzeugnisse können, falls erforderlich, durch
Lösen in verdünntem Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Salzsäure gereinigt werden.
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An Stelle von Dimethylformamid können andere inerte polare Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylacetamid oder Dioxan, verwendet werden. Die Menge des Lösungsmittels
soll dabei so bemessen sein, daß beide Reaktionspartner in Lösung gehen. Die Reaktionsbedingungen
können weitgehend variiert werden.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Benzolsulfonylsemicarbazide
stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende
Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
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Beispiel 1 4(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
a) 1,07 g 4- Chlor-benzolsulfonamid- natrium und 2,95 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylensemicarbazid
werden in 25 ccmDimethylformamid 15 bis 20 Minuten im Ölbad auf 100°C erhitzt, Nach
einigen Minuten erfolgt klare Lösung, und anschließend beginnt die Kristallisation.
Das ausgefallene Natriumsalz des 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazids
wird abgesaugt und mit methanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 9001, bezogen auf
4-Chlorbenzolsulfonamid-natrium. Man löst das Natriumsalz in Wasser und erhält nach
dem Ansäuern mit verdünnter Essigsäure das freie 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid,
das nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylalkohol und einigen Tropfen Dimethylformamid
bei 212 bis 214°C schmilzt. b) In analoger Weise erhält man aus 0,89 g Benzolsulfonamidnatrium
und 2,95 g 4,4-Diphenyl-1,1 -pentamethylensemicarbazid in 940/0iger Ausbeute das
Natriumsalz des 4-Benzolsulfonyl-1,1-pentamethylensemicarbazids, das durch Ansäuern
in die freie Verbindung vom Schmelzpunkt 173 bis 175°C (aus Methanol-Dimethylformamid)
übergeführt wird. c) Ebenso erhält man aus 1, 04 g 3,4Dimethylbenzolsulfonamidnatrium
und 2,95 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylensemicarbazid das Natriumsalz des 4-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazids
in 84%iger Ausbeute; die freie Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
wäßrigem Methanol bei 165 bis 167°C.
d) Die Umsetzung von 1,05 g 4-Methoxy-benzolsulfonamid-natrium
mit 2, 95 g 4,4-Diphenyl 1,1 -pentamethylensemicarbazid führt in gleicher Weise
zum Natriumsalz des 4-(4'-Methoxybenzolsulfonyl) - 1,1 - pentamethylensemicarbazids
in 91 0/0iger Ausbeute. Nach dem Ansäuern und Umkristallisieren aus Methanol schmilzt
das 4-(4'-Methoxy-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylensemicarbazid bei 170 bis 172"C.
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Beispiel 2 4-(2'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
0,97 g 2-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und 2,95 g 4,4 - Diphenyl -1,1- pentamethylensemicarbazid
werden in 25 ccm Dimethylformamid 15 bis 20 Minuten auf 100°C erhitzt. Die klare
Lösung wird im Vakuum zur Hälfte eingeengt und mit Wasser und einigen Tropfen 2n-Natronlauge
versetzt. Man schüttelt die Reaktionslösung mit Äther aus, trennt die wäßrige Phase
ab und filtriert sie einmal über Kohle.
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Das nach dem Ansäuern mit verdünnter Essigsäure erhaltene kristalline
4-(2'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid wird abgesaugt und getrocknet.
Es schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 172 bis 174°C. Ausbeute:
81 O/o Beispiel 3 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylensemicarbazid Man
erhitzt 0, 97 g p-Toluolsulfonamid-natrium und 3,23 g 4,4-Di-(4'-methyl-phenyl)-
1,1 -pentamethylensemicarbazid in 25 ccm Dimethylformamid 15 bis 20 Minuten im Ölbad
auf 100"C. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte des Lösungsmittels
eingeengt und danach mit Wasser und einigen Tropfen verdünnter Natronlauge versetzt.
Nach einmaligem Ausäthern wird die wäßrige Phase filtriert und mit verdünnter Essigsäure
angesäuert. Man erhält in 89%iger Ausbeute das 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid,
das nach dem Umkristallisieren aus verfünntem Akkohol bei 203 bis 205°C schmilzt.
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Beispiel 4 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -hexamethylensemicarbazid
a) 1,93 g p-Toluolsulfonamid-natrium und 6,18 g 4,4-Diphenyl-1,1-hexamethylensemicarbazid
werden in 75 ccm Dimethylformamid 15 bis 20 Minuten im Ölbad auf 100°C erhitzt.
Das Natriumsalz des Benzolsulfonylsemicarbazids wird abgesaugt und mit Methanol
gewaschen. Ausbeute: 850/o. Das aus dem Natriumsalz durch Ansäuern mit verdünnter
Essigsäure erhaltene 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Dimethylformamid bei 169 bis 171°C. b) In
analoger Weise erhält man das 4-(4'-Methylbenzolsulfonyl)-l, l-hexamethylensemicarbazid
aus 0, 97 g p-Toluolsulfonamid-natrium und 3, 37 g 4,4-Di-(4'- methyl-phenyl)-l,l
-hexamethylensemicarbazid in 800/0iger Ausbeute.
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Beispiel 5 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1 -hexamethylensemicarbazid
2,13 g 4-Chlor-benzolsulfonamid-natrium und 6,18 g 4,4-Diphenyl-1,1-hexamethylensemicarbazid
werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst; das Reaktionsgemisch wird unter Rühren
15 bis 20 Minuten auf 100°C erhitzt. Man saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt
ab und erhält nach dem Waschen mit Methanol in 93%iger Ausbeute das Natriumsalz
des 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1, l-hexamethylensemicarbazids. Nach dem Ansäuern
mit verdünnter Essigsäure und Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Methanol schmilzt
das 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-l, l-hexamethylensemicarbazid bei 190 bis 192"C.
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Beispiel 6 4-(4'-Äthyl-benzolsulfonyl)-1 1-pentamethylensemicarbazid
a) 6,5 g 1-(Phenothiazin-10'-carbonyl)-2,2-pentamethylenhydrazin und 4,1 g 4-Äthyl-benzolsulfonamid-natrium
werden in 40 ml Dimethylformamid 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Man destilliert die
Hälfte des Dimethylformamids im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Wasser.
Die Mischung wird mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt; das bei der Reaktion
entstandene, ungelöste Phenothiazin wird abgetrennt. Das Filtrat wird mit Kohle
geklärt, mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 4-(4'-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,
pentamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C. Ausbeute: 480/o. b) In
analoger Weise erhält man unter Verwendung von 1-(Phenothiazin-10'-carbonyl)-2,2-hexamethyllen-hydrazin
4-(4'-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid, das nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 154 bis 156°C schmilzt.
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Ausbeute: 50O/o.
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Beispiel 7 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
Durch Umsetzung von 6,5 g l-(Phenothiazin-10'-carbonyl)-2,2-pentamethyulenhydrazin
mit 4,2 g 4-Chlor-benzolsulfonamid-natrium in 40 ml Dimethylformamid erhält man
analog der im Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise 4 - (4' - Chlor - benzolsulfonyl)-1,1
-pentamethylensemicarbazid in einer Ausbeute von 70 bis 75% der Theorie. Der Schmelzpunkt
liegt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Methanol bei 209 bis 211°C.
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Beispiel 8 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
a) 5,86 g 1-(Carbazol-9'-carbonyl)-2,2-pentamethyllenhydrazin (Schmelzpunkt 182
bis 183°C) und 3,8 g 4-Methyl-benzolsulfonamid-natrium werden in 40 ml Dimethylformamid
1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die Hälfte des Dimethylformamids wird im Vakuum abdestilliert,
und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die Mischung wird mit ver-
dünntem Ammoniak
alkalisch gestellt und bei der Reaktion entstandenes ungelöstes Carbazol abgetrennt.
Das Filtrat wird mit Kohle geklärt, mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,
1 - pentamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C in 75- bis 800/0iger
Ausbeute. b) In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 1 -(Carbazol-9 -carbonyl)-2,2-hexamethylenhydrazin
vom Schmelzpunkt 177 bis 178°C 4-(4' -Methyl -benzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylensemicarbazid,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 163 bis 166°C schmilzt. Ausbeute:
81O/o.
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Beispiel 9 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1, l-pentamethylensemicarbazid
a) Durch Umsetzung von 5,86 g l-(Carbazol-9'-carbonyl)-2,2-pentamethylenhydrazin
mit 4,27 g 4-Chlor-benzolsulfonamid-natrium in 40 ml Dimethylformamid erhält man
analog der im Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise 4-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid
in einer Ausbeute von 75% der Theorie. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren
aus Dimethylformamid-Methanol bei 211 bis 213°C. b) In analoger Weise erhält man
unter Verwendung von 1 -(Carbazol-9'-carbonyl)-2,2-hexamethylenhydrazin 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid
vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C. Ausbeute: 80°/o.
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Beispiel 10 4-(4'-Azido-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
11 g 4-Azido-benzolsulfonamid-natrium werden mit 29,5 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylensemicarbazid
in 100 ccm Dimethylformamid 1 Stunde im Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach 5 Minuten
scheidet sich aus der zunächst entstandenen Lösung ein kristalliner Niederschlag
aus, den man nach Beendigung des Erhitzens und nach dem Abkühlen absaugt und mit
Aceton wäscht. Die Ausbeute an auf diese Weise isoliertem rohem Natriumsalz des
P(4'-Azido-benzolsulfonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazids beträgt 71°/o der Theorie.
Die freie Verbindung, die man durch Auflösen des Natriumsalzes in Wasser und Ansäuern
mit Essigsäure erhält, schmilzt bei 170 bis 171°C unter Zersetzung.
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Beispiel 11 4-(4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-1, l-pentamethylensemicarbazid
4,4 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid-natrium und 11,8 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylensemicarbazid
werden in 40 ccm Dimethylformamid durch Erhitzen auf 100°C im Ölbad gelöst. Nach
einigen Minuten tritt Ausscheidung eines kristallinen Niederschlags des Natriumsalzes
von 4-(4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazid ein. Man läßt erkalten,
saugt
den Niederschlag ab und wäscht mit Aceton.
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Die Ausbeute an rohem Natriumsalz beträgt 85% der Theorie. Durch Auflösen
des Salzes in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure erhält man das 4-(4'-Acetylbenzolsulfonyl)-
1,1 -pentamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C.
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Beispiel 12 4-(4'-Benzoyl-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
Analog Beispiel 11 erhält man durch Erhitzen einer Lösung von 5,66 g Benzophenon-4-sulfonamidnatrium
und 11,8 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylensemicarbazid in 40 ccm Dimethylformamid
auf 100O C das Natriumsalz des 4-(4'-Benzoyl-benzolsulfonyl)-1 ,1-pentamethylensemicarbazids
in einer Ausbeute von 88 g. Der Schmelzpunkt der freien Verbindung, die man durch
Ansäuern der wäßrigen Lösung des Salzes erhält, liegt bei 192 bis 194°C.
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Beispiel 13 4(3 '-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
33 g m-Trifluormethyl-benzolsulfonamid-natrium und 74,7 g 4,4-Diphenyl-1,1-pentamethylensemicarbazid
werden in 260 ccm Dimethylformamid durch Erhitzen im Ölbad auf 1000 C gelöst. Nach
15 Minuten scheidet sich das 4-(3'-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1,1 -pentamethylensemicarbazid
in Form eines kristallinen Niederschlags ab. Nach Verlauf einer Stunde läßt man
erkalten, saugt dieses Salz ab, wäscht es mit Aceton und trocknet. Die Ausbeute
beträgt 94 0/o der Theorie. Durch Auflösen des Salzes in Wasser und Ansäuern mit
Essigsäure erhält man das freie 4(3'-Trifiuormethyl - benzolsulfonyl) -1,1 - pentamethylensemi-
carbazid
vom Schmelzpunkt 172 bis 174"C (Zersetzung).