DE1180367B

DE1180367B - Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid-21-ester

Info

Publication number: DE1180367B
Application number: DET22426A
Authority: DE
Inventors: Dr Joachim Heider; Dr Dietrich Jerchel
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-07-07
Filing date: 1962-07-07
Publication date: 1964-10-29

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid-21-ester Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid-21-ester der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet Y einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder einen 2-, 3- oder 4-Picolylrest, X den Rest Y - CO - O - oder zusammen mit der Hydroxylgruppe in 17a-Stellung den Rest und Ri und R2 Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung.
Die neuen Ester sind antiphlogistisch wirksam und übertreffen hinsichtlich ihrer Wirkungsstärke die entsprechenden unveresterten Corticosteroidalkohole.
Die Herstellung der neuen Ester erfolgt durch Veresterung eines entsprechenden Corticosteroid-21-alkoholsmit Pyridin-2-, -3- oder -4- oder Picolin-2-, -3- oder -4-carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten nach an sich bekannten Veresterungsverfahren. Besonders bewährt ,hat sich die Umsetzung des entsprechenden Corticosteroidalkohols mit einem entsprechenden Pyridin- oder Picolincarbonsäurehalogenid oder deren Hydrohalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Pyridin oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 90°C. Alternativ kann man ein entsprechendes 21-Halogencorticosteroid mit einem Salz einer entsprechenden Pyridin- oder Picolincarbonsäure in an sich bekannter Weise umsetzen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Triamcinolon-16a,21-dinicotinat [(9a-Fluor-11 ß,16a,17a-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-16a,21-dinicotinat] 1 g Triameinolon und 0,99 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst und 30 Stunden bei 45°C belassen. Nach Eingießen der Reaktionslösung in Eiswasser erhält man ein Produkt, das wegen noch etwas vorhandenem Monoester aus einem Gemisch Aceton-Wasser-Methanol umkristallisiert wird.
Fp. (Koffer, korr.) 223 bis 224°C; Ausbeute: 280 mg.
Beispiel 2 Triamcinolon-16a,21-diisonicotinat [(9a-Fluor-1 lß,16a,17a-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-16a,21-diisonicotinat] Unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 kann aus Triamcinolon und Isonicotinsäurechloridhydrochlorid in Pyridin Triamcinolon-16a,21-düsonicotinat hergestellt werden; Fp. (Koffer, korr.) 237°C; Ausbeute: 60% der Theorie.
Beispiel 3 Nicotinsäure-(triamcinolon-16,17-acetonid-21)-ester [Pyridin-3-carbonsäure-(9a =fluor-1lß',16ä ,17ä -trihydroxy-pregna-1',4'-dien-3',20'-dion-16',17'-acetonid-21'-yl)-ester] 300 mg Triamcinolon-16,17-acetonid und 135 mg Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 4 ml Pyridin gelöst und 20 Stunden bei 50°C gehalten. Nach Eingießen der Reaktionslösung in 100 ml Eiswasser ergibt sich der leicht durch Ausgangsprodukt verunreinigte Ester, der aus Methanol-Wasser umkristallisiert wird.
Fp. (Kofler, korr.) 225°C. Ausbeute: 225 mg = 60% der Theorie.
Beispiel 4 Isonicotinsäure-(triamcinolon-16,17-acetonid-21)-ester [Pyridin-4-carbonsäure-(9ä -fluor-11 ß',16a ;17a'-trihydroxy-pregna-1',4'-dien-3',20'-dion-16',17'-acetonid-21'-yl)-ester] 300 mg Triamcinolon-16,17-acetonid und 135 mg Isonicotinsäurechloridhydrochlorid werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält den gewünschten Ester mit einer Ausbeute von 340 mg. Fp. (Kofler, korr.) 245 bis 246°C.
Beispiel 5 Triamcinolon-16a,21-dipicolinat [(9a-Fluor-1 lß,16a,17a-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-16a,21-dipicolinat] 1 g Triamcinolon und 1,08 g Picolonsäurechlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst und 24 Stunden bei 50°C gehalten. Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa 100 ml Eiswasser wird eine Substanz erhalten, die zur Reinigung über eine A1203-Säule geschickt und anschließend aus einem Gemisch Alkohol-Wasser umkristallisiert werden kann.
Fp. 176°C. Ausbeute: 0,425 g. Beispiel 6 Picolinsäure-(triamcinolon-16,17-acetonid-21)-ester [Pyridin-2-carbonsäure-(9a =fluor-l lß',16a ;17a =trihydroxy-pregna-1',4'-dien-3',20'-dion-16',17'-acetonid-21'-yl)-ester] 0,5 g Triamcinolon-16,17-acetonid und 0,25 g Picolinsäurechlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst und 24 Stunden bei 50°C gehalten. Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa 100 ml Eiswasser wird eine Substanz erhalten, die zur Reinigung über eine A1203-Säule geschickt und anschließend aus einem Gemisch Alkohol -Wasser umkristallisiert werden kann.
Fp. 155'C. Ausbeute: 0,1 g. Beispiel 7 Pyridyl-3-essigsäure-(triamcinolon-16,17-acetonid-21)-ester [Pyridyl-3-essigsäure-(9a =fluor-l lß',16a1,17ä -trihydroxy-pregna-1',4'-dien-3',20'-dion-16',17'-acetonid-21'-yl)-ester] Analog Beispiel 6 werden aus 0,4 g Triamcinolon-16,17-acetonid und der entsprechenden Menge Säurechlorid 0,5 g Ester vom Fp. 191°C erhalten. Beispiel 8 Triamcinolon-16,21-di-(pyridyl-3'-acetat) [9a-Fluor-11 ß,16a,17a-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-16,21-di-(pyridyl-3'-acetat)] Analog Beispiel 5 werden aus 0,5 g Triamcinolon und der entsprechenden Menge Säurechlorid 0;55 g Ester vom Fp.270°C erhalten.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid-21-ester der Formel in der Y einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder einen 2-, 3- oder 4-Picolylrest, X den Rest Y-CO-O-oder zusammen mit der Hydroxygruppe in 17a-Stellung den Rest und Ri und R2 Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß man einen entsprechenden Corticosteroid-21-alkohol mit Pyridin-2-, -3- oder -4- oder Picolin-2-, -3- oder -4-carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten in an sich bekannter Weise verestert oder daß man ein entsprechendes 21-Halogencorticosteroid mit einem Salz einer entsprechenden Pyridin- oder Picolincarbonsäure in an sich bekannter Weise umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung des Corticosteroid-21-alkohols mit einem Pyridin- bzw. Picolinsäurehalogenid oder deren Hydrohalogenid bei Temperaturen zwischen 0 und 90'C durchgeführt wird.