DE1178837B

DE1178837B - Verfahren zur Herstellung von Hydrazon-derivaten der Staerke

Info

Publication number: DE1178837B
Application number: DEL30587A
Authority: DE
Inventors: Pierre Regner
Original assignee: THERAPEUTIQUE LAB FRANC DE
Current assignee: THERAPEUTIQUE LAB FRANC DE
Priority date: 1957-08-01
Filing date: 1958-06-12
Publication date: 1964-10-01

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrazonderivaten der Stärke Es ist bekannt, daß bestimmte Hydrazone therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzen. Insbesondere ist das Isonikotinsäurehydrazid, das im Handel als Isoniazid bezeichnet wird, eine für seine antibiotischen Eigenschaften gegenüber dem Bazillus Koch wohlbekannte chemische Verbindung. Es stellt zur Zeit eines der besten Medikamente zur Behandlung der Tuberkulose dar.
Bei Produkten dieses Typs stößt man jedoch häufig auf eine Resistenz der Keime, die zerstört werden sollen, und es ist daher erforderlich, zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Ergab nisse hohe Konzentrationen anzuwenden.
Die Einstellung hoher, einen gewissen Spiegel überschreitender Konzentrationen im Blut ist auf Grund der Erscheinungen der Unverträglichkeit, die eine hohe Verabreichung des Produkts mit sich bringen kann, schwierig zu erzielen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, welches ermöglicht, solche Hydrazone in der Form von hochmolekularen Derivaten zu erhalten, deren sehr langsame Ausscheidung durch den Organismus die Erzielung einer Speicherung im Blut und die Einstellung erhöhter Konzentrationen trotz der Herabsetzung der absorbierten Dosen ermöglicht.
Nach der französischen Patentschrift 1107 491 wird mit einem Perjodat oxydierte Stärke mit dem Thiosemicarbazid oder Thiosemicarbazon des p-Aminobenzaldehyds umgesetzt. Diese Umsetzung soll auch in gleicher Weise mit einer Mischung des Thiosemicarbazons und dem Isonicotinsäurehydrazid möglich sein. Es wird weiter ausgeführt, daß die bei dieser Umsetzung erhaltenen Derivate cyclische Verbindungen sind und daß die Kombination der bei der Oxydation erhaltenen Carbonylgruppen mit den NH2-Gruppen des Thiosemicarbazons oder des Isonicotinsäurehydrazids eine Additionsreaktion darstellen. Die Reaktion wird hierbei in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt. Es wird angegeben, daß die Reaktion in der Wärme ausgeführt werden soll.
Aus der französischen Patentschrift ergibt sich, daß der Hauptzweck des Verfahrens die Herstellung eines Thiosemicarbazons ist. Bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung dagegen soll ein Isonicotinsäurehydrazidderivat mit langsamer Wirkung hergestellt werden. Die nach dem Verfahren der französischen Patentschrift erhaltenen Produkte sollen, wie sich aus dem Inhalt ergibt, cyclische Derivate sein, die durch eine Additionsreaktion erhalten werden.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte ergeben sich dagegen durch Bindung eines Moleküls Isonicotinsäurehydrazid an jeden gebildeten Aldehydrest nach Art einer Hydrazonbildung, d. h. unter Abspaltung eines Moleküls Wasser und ohne daß der Ring jeder Kohlehydratkette von neuem wieder gebildet würde. Die beiden gebildeten Produkte haben etwa folgendes Aussehen: Formel nach der französischen Patentschrift Formel nach der vorliegenden Erfindung Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen werden aber nur erhalten, wenn die einzelnen Verfahrensbedingungen genau eingehalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Hydrazonderivaten der Stärke durch Oxydation von Stärke bei pH 2,5 bis 3,9, unterhalb 40"C, mit Natriumperjodat, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcitratpufferlösung als Suspensionsfiüssigkeit und nachfolgender Umsetzung mit Isonicotinsäurehydrazid besteht darin, daß 25 bis 500/0 der oxydierbaren Alkoholgruppen der Stärke oxydiert werden, und die erhaltene Oxydationsmischung ohne Abtrennung des Oxydationsproduktes bei pH 6 bis 8 und einer Temperatur von etwa 400 mit Isonicotinsäurehydrazid umgesetzt wird, wobei je Mol in der Oxydationsmischung vorhandener Aldehydgruppe 1 Mol Isonicotinsäurehydrazid eingesetzt wird.
Der bei der Umsetzung als Endprodukt erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit organischen Lösungsmitteln gewaschen und getrocknet. Das Trocknen soll vorzugsweise bei einer Temperatur unter 60"C erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 10 g Kartoffelstärke werden in 150 cm einer 1 bis 2%eigen Natriumcitratlösung suspendiert. Diese Suspension erhitzt man zum Sieden und läßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. Der pH-Wert der Suspension beträgt 3,8 bis 3,9. Hierauf versetzt man die Suspension mit 18 g Natriumperjodat (NaJO4) in Form einer 3%eigen Lösung. Man läßt das Gemisch bei etwa 10°C 15 Stunden stehen. Durch Titration mit arseniger Säure vergewissert man sich, daß das Perjodat vollständig verbraucht ist. Darauf setzt man eine genügende Menge NaHCO3 zu, um auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7 einzustellen. Der pH-Wert stellt sich ein, nachdem das Kohlendioxyd durch heftige Rührung unter Vakuum abgetrieben worden ist. Die Temperatur des Bades wird dann auf etwa 400 eingestellt und dann 6g Isoniazid in Form einer 50/obigen Lösung zugegeben. Das Kupplungsprodukt zwischen der oxydierten Stärke und dem Isoniazid fällt in Form eines weißen Niederschlags an. Der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet.
Er wird dann in Benzol eingebracht und in dem Lösungsmittel verteilt. Schließlich wäscht man dann mehrmals mit destilliertem Wasser, bis eine vollständige Entfernung der Jodderivate erreicht ist. Am Ende wird dann noch mehrmals mit einem Alkohol von 92,43 Gewichtsprozent gewaschen. Das Endprodukt wird endlich mittels Luft getrocknet.
Man erhält etwa 10g eines Produkts mit einem Gehalt von 420/0 des Isoniazids.
Prozentgehalt an oxydierten Alkoholgruppen in der Stärke: 50010; Molverhältnis Aldehydgruppen zu Isonicotinsäurehydrazid = 1:1.
Beispiel 2 10 g Kartoffelstärke werden in 150 ccm einer 1 0/oigen Natriumcitratlösung suspendiert und so viel Zitronensäure zugegeben, daß der pH-Wert auf 3,9 eingestellt wird. Die Mischung wird 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt und dann langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Inzwischen wird eine 30/oige Natriumperjodatlösung mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Hiervon werden 280 ccm zu der Stärkesuspension gegeben. Die Mischung wird 15 Stunden bei 10"C stehengelassen. Darauf vergewissert man sich, daß das Perjodat vollständig verbraucht ist und fügt so viel NaHCO3 zu, um den pH-Wert auf etwa 6,0 einzustellen. Dieser pH-Wert wird erreicht, nachdem das CO2 unter heftiger Bewegung im Vakuum entfernt wurde. Hierauf wird die Temperatur des Bades auf 40 bis 50"C eingestellt, worauf man 5 g Isoniazid in Form einer 50loigen Lösung unter Rühren zuführt. Das Kupplungsprodukt aus oxydierter Stärke und Isoniazid fällt in Form eines weißen, an der Oberfläche schwimmenden Niederschlags an. Das Produkt wird daraufhin abgetrennt und getrocknet und dann in Aceton eingebracht und in diesem Lösungsmittel verteilt. Dann wird mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen, bis die Jodderivate vollständig entfernt sind, und schließlich mehrmals mit einem Alkohol von 92,43 Gewichtsprozent gewaschen. Das Endprodukt wird im Vakuum getrocknet.
Es wird ein Produkt mit einem Gehalt von 250/0 des Isoniazids erhalten.
Prozentgehalt an >xydierten Alkoholgruppen in der Stärke: 500wo; Molverhältnis Aldehydgruppen zu Isonicotinsäurehydrazid = 1:1.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Hydrazonderivaten der Stärke durch Oxydation von Stärke bei pH 2,5 bis 3,9, unterhalb 40"C, mit Natriumperjodat, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcitratpufferlösung als Suspensionsflüssigkeit und nachfolgender Umsetzung mit Isow nicotinsäurehydrazid, d a d u, r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß 25 bis 5001o der oxydierbaren Alkoholgruppen der Stärke oxydiert werden, und die erhaltene Oxydationsmischung ohne Abtrennung des Oxydationsproduktes bei pH 6 bis 8 und einer Temperatur von etwa 40"C mit Isonicotinsäurehydrazid umgesetzt wird, wobei je Mol in der Oxydationsmischung vorhandener Aldehydgruppe 1 Mol Isonicotinsäurehydrazid eingesetzt wird. ~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1107491.