-
Verfahren zur Herstellung von Acylanthranilsäure-aniliden Es wurde
gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen Acylanthranilsäure-aniliden der allgemeinen
Formel I
worin mindestens ein R ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Nitrogruppe,
die gegebenenfalls übrigbleibenden R Wasserstoff, R' einen Alkyl- oder Arylrest
und die beiden R" gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Aralkylreste bzw. ein R"
Wasserstoff und das andere einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet und der Benzolring
des Anthranilsäurerestes noch weitere Substituenten enthalten kann, gelangt, wenn
man a) Anthranilsäure-anilide der allgemeinen Formel II
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel R'- COOH oder funktionellen Derivaten dieser
Säuren acyliert oder b) funktionelle Derivate der Acylanthranilsäuren der allgemeinen
Formel 111
mit substituierten Arylaminen der allgemeinen Formel IV
umsetzt oder c) Acylanthranilsäure-anilide der allgemeinen Formel V
mit die Reste R" liefernden Alkylierungs- oder Aralkyherungsmitteln behandelt.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen stellen wertvolle Therapeutika
dar; sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.
Teilweise besitzen sie bei sehr geringer Toxizität eine beachtliche sedative und
antikonvulsive Wirksamkeit.
-
Beispiel 1 50,8 Gewichtsteile Anthranilsäure-(N-äthyl-o-toluidid)
werden in 50 Gewichtsteile Essigsäure eingetragen; bei etwa 40°C läßt man innerhalb
einer Stunde 25 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid zutropfen und rührt bei dieser
Temperatur weitere 3 Stunden. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen
und verdünnt unter Rühren mit 100 Gewichtsteilen Wasser, wobei sich ein
01 abscheidet. Man schüttelt mit Benzol aus, trocknet die abgetrennte Benzolschicht
und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Als Rückstand erhält man 27,6 Gewichtsteile
kristallines Acetylanthranilsäure-(N-äthyl-o-toluidid) (=9301o der Theorie), das
nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 113 ° C besitzt.
In
analoger Weise erhält man aus Anthraniisäure-(N - methyl - o - toluidid) das Acetylanthranilsäure-(N-methyl-o-toluidid)
vom Schmelzpunkt 128°C und aus Anthranilsäure-(N-n-butyl-o-toluidid) das entsprechende
Acetylanthranilsäure-(N-n-butyl-o-toluidid) vom Schmelzpunkt 85,5°C.
-
Beispiel 2 48 Gewichtsteile N-Methyi-anthranilsäure-o-toluidid werden
in 50 Gewichtsteile Essigsäure eingetragen und während einer Stunde mit 25 Gewichtsteilen
Essigsäureanhydrid versetzt. Anschließend wird mit 50 Gewichtsteilen Wasser verdünnt,
wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 49 Gewichtsteile (N-Acetyl-N-methyl-anthranilsäure)-o-toluidid (=
87% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Alkohol besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt
von 168'C. Beispiel 3 41,4 Gewichtsteile N-Acetyl-N-äthyl-anthranilsäure werden
in 400 Gewichtsteile Toluol eingetragen und mit 21,5 Gewichtsteilen o-Toluidin versetzt.
Bei 20 bis 25°C läßt man innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 12 Gewichtsteilen
Phosphortrichlorid in 100 Gewichtsteilen Toluol eintropfen. Nach beendeter Zugabe
wird auf 80°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man läßt abkühlen
und versetzt mit 600 Gewichtsteilen Wasser und stellt mit Soda alkalisch. Anschließend
wird noch einige Stunden gerührt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet,
der abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet wird. Man erhält so 49 Gewichtsteile
(N-Acetyl-N-äthyl-anthranilsäure)-o-toluidid (= 82% der Theorie), das nach Umkristallisieren
aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 156°C besitzt.
-
Das im Beispiel 2 beschriebene (N-Acetyl-N-methyl-anthranilsäure)-o-toluidid
kann in gleicher Weise aus N-Acetyl-N-methyl-anthranilsäure gewonnen werden. Beispiel
4 26,8 Gewichtsteile N-Acetylanthranilsäure-o-toluidid werden in 150 Gewichtsteilen
Alkohol unter Zusatz von 15 Gewichtsteilen Soda bei 60°C während einer Stunde mit
30 Gewichtsteilen Dimethylsulfat methyliert. Der Ansatz wird weitere 8 Stunden bei
80°C gehalten, anschließend abgekühlt und mit 300 Gewichtsteilen Wasser verrührt.
Hierbei kristallisiert das Reaktionsprodukt nach einiger Zeit aus; es wird abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Man erhält so 25,5 Gewichtsteile N-Acetyl-N-methylanthranilsäure-(N-methyl-o-toluidid)
(= 86% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Benzol besitzt das Produkt einen
Schmelzpunkt von 133°C. Beispiel 5 24 Gewichtsteile Anthranilsäure-(N-methyl-o-toluidid)
werden bei 20°C in 30 Gewichtsteile Ameisensäure eingetragen und 24 Stunden bei
dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 100 Gewichtsteilen Wasser verdünnt.
Das zuerst ölig ausfallende Produkt wird nach einiger Zeit kristallin. Man erhält
so 22 Gewichtsteile N-Formylanthranilsäure-(N-methyl-o-toluidid) (= 82% der Theorie)
vom Schmelzpunkt 112°C. Beispiel 6 24 Gewichtsteile Anthranilsäure-(N-methyl-o-toluidid)
werden in 100 Gewichtsteile Benzol eingetragen. Nach Zugabe von 9 Gewichtsteilen
Pyridin wird innerhalb 30 Minuten mit 14 Gewichtsteilen Buttersäurechlorid versetzt.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei 40°C, kühlt auf 15°C ab und fügt
100 Gewichtsteile Wasser hinzu. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Phase
abgetrennt, und nach dem Trocknen destilliert man das Benzol im Vakuum ab. Als Rückstand
erhält man 28,7 Gewichtsteile N-Butyrylanthranilsäure-(N-methyl-o-toluidid) vom
Schmelzpunkt 107 bis 108°C (aus Methanol). Die Ausbeute beträgt 930jo der Theorie.
Beispiel 7 36,8 Gewichtsteile N-Acetyl-N-methyl-anthranilsäure werden in 100 Gewichtsteile
Pyridin eingetragen und anschließend mit 27 Gewichtsteilen N-Äthylp-toluidin versetzt.
Bei 25°C werden 13,5 Gewichtsteile Phosphortrichlorid innerhalb 30 Minuten eingetropft,
und die Mischung wird weitere 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten verdünnt
man mit Wasser, setzt Natriumcarbonat bis zur sodaalkalischen Reaktion hinzu und
schüttelt das Reaktionsprodukt mit Benzol aus. Nach dem Abdestillieren von Benzol
und Pyridin aus der abgetrennten und getrockneten Benzollösung erhält man 46,5 Gewichtsteile
N-Acetyl-N-methyl-anthranilsäure-(N-äthylp-toluidid) (= 75% der Theorie), welches
nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff-Benzin (1 : 1) bei 104°C schmilzt.
-
Wird die N-Acetyl-N-methylanthranilsäure in gleicher Weise mit N-Methyl-o-toluidin
umgesetzt, so erhält man das gleiche Produkt wie nach Beispiel 4. Beispiel 8 23,5
Gewichtsteile N-Acetyl-N-butylanthranilsäure werden mit 60 Gewichtsteilen Pyridin
und 14,2 Gewichtsteilen 2-Methyl-4-chloranilin verrührt. Zu dieser Mischung gibt
man innerhalb 30 Minuten 7 Gewichtsteile Phosphortrichlorid und erhitzt den Ansatz
unter Rühren 3 Stunden auf 80°C. Man arbeitet das Reaktionsgemisch wie im Beispiel
? angegeben auf und erhält so 27,5 Gewichtsteile N-Acetyl-N - butylanthranilsäure
- (2'- methyl -4'- chloranilid) (= 760% der Theorie), welches bei 118°C schmilzt.
Beispiel 9 26,9 Gewichtsteile N-Acetyl-N-benzylanthranilsäure werden in 80 Gewichtsteilen
Pyridin mit 12,8 Gewichtsteilen 4-Chloranilin und 7 Gewichtsteilen Phosphortrichlorid
bei 80°C umgesetzt. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel ? erhält man 26,2 Gewichtsteile
N-Acetyl-N-benzylanthranilsäure-(4'-chloranilid) (= 69% der Theorie) vom Schmelzpunkt
147°C. Beispiel 10 41,5 Gewichtsteile N-Acetyl-N-äthylanthranilsäure werden in 120
Gewichtsteile Pyridin eingetragen und mit 27 Gewichtsteilen p-Aminoacetophenon versetzt.
Man tropft anschließend innerhalb 30 Minuten 14 Gewichtsteile Phosphortrichlorid
bei 20°C ein, erwärmt die Mischung auf 80°C und rührt weitere 3 Stunden bei dieser
Temperatur. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 Gewichtsteilen Wasser
und
schüttelt das Reaktionsprodukt mit Benzol aus. Man erhält aus der benzolischen Lösung
nach üblicher Aufarbeitung 52 Gewichtsteile N-Acetyl-N-äthylanthranilsäure-(p-acetyl-anilid)
(= 80% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Aceton besitzt das Produkt einen
Schmelzpunkt von 164°C.
-
Beispiel 11 31 Gewichtsteile N-Acetyl-N-äthylanthranilsäure und 20,5
Gewichtsteile p-Nitranilin werden bei 20°C in 90 Gewichtsteile Pyridin eingetragen.
Man tropft innerhalb von 30 Minuten 10,5 Gewichtsteile Phosphortrichlorid hinzu
und erhitzt die Mischung 3 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten verdünnt man mit
200 Gewichtsteilen Wasser und schüttelt das Reaktionsprodukt mit Benzol aus. Man
erhält nach üblicher Aufarbeitung aus der benzolischen Lösung 35 Gewichtsteile N-Acetyl-N-äthylanthranilsäure-(p-nitro-anilid)
(= 75% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Aceton besitzt das Produkt einen
Schmelzpunkt von 200 bis 202°C. Beispiel 12 25,4 Gewichtsteile N-Äthylanthranilsäure-o-toluidid
werden in 200 Gewichtsteile Benzol eingetragen. Nach Zugabe von 8 Gewichtsteilen
Pyridin werden bei 20°C 14 Gewichtsteile Benzoylchlorid innerhalb 30 Minuten zugegeben
und die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird das hierbei
ausgefallene Reaktionsprodukt durch Erwärmen auf 80°C wieder in Lösung gebracht,
wobei gegebenenfalls ein weiterer geringer Zusatz von Benzol erforderlich ist. Die
Lösung wird durch Ausschütteln in der Wärme mit Wasser von Pyridinhydrochlorid befreit.
Aus der abgetrennten benzolischen Lösung kristallisiert beim Abkühlen N-Äthyl-N-benzoyl-anthranilsäure-o-toluidid
aus, das durch Abfiltrieren isoliert wird. Nach Einengen des Filtrats und erneutem
Abtrennen der Ausfällung erhält man so insgesamt 29,5 Gewichtsteile (= 83% der Theorie)
des genannten Umsetzungsproduktes. Das N-Äthyl-N-benzoyl-anthranilsäure-o-toluidid
besitzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 172'C.