DE1174771B - Verfahren zur Herstellung von Arachidonsaeure (=all-cis-Eicosa-5, 8, 11, 14-tetraen-1-saeure) - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KX. C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο - 21

H 37904 IVb/12 ο
16. November 1959
30. Juli 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arachidonsäure (= all-cis-Eicosa-S^ll^-tetraen-1-säure), welche als eine der wesentlichen (»essentiellen«) Fettsäuren für den lebenden Organismus besonders wichtig ist.

Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise Deca-l,4-diinyl-l-magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid mit l-Brom-9-chlornona-2,5-diin in Anwesenheit eines Kupfer(I)-salzes, vorzugsweise Kupfer(I)-chlorid, -bromid, -jodid oder -cyanid, umsetzt, im entstandenen 1-Chlornondeca-4,7,10,13-tetrain mit etwa 4 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines entaktivierten Hydrierungskatalysators, besonders nach L i η d 1 a r, in an sich bekannter Weise die vier Acetylenbindungen in Äthylenbindungen überführt, das entstandene l-Chlornonadeca^JJO.D-tetraen mit aktiviertem Magnesium in bekannter Weise in das Nonadeca-4,7,10,13-yl-l-magnesiumchlorid überführt, dieses in bekannter Weise mit Kohlendioxyd carboxyliert und das entstandene Reaktionsprodukt in bekannter Weise zur Carbonsäure hydrolysiert.

Zweckmäßig führt man die Kondensation so durch, daß man Deca-l,4-diin vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, mit einem Alkylmagnesiumchlorid umsetzt und das erhaltene Deca-l,4-diinyl-1-magnesiumchlorid mit l-Brom-9-chlornona-2,5-diin in Anwesenheit eines Kupfer(I)-salzes und vorzugsweise in demselben organischen Lösungsmittel umsetzt, das zur Grignard-Reaktion verwendet worden ist. Das Bromatom im l-Brom-9-chlornona-2,5-diin reagiert leichter als das Chloratom, so daß 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetrain gebildet wird.

Für die Teilhydrierung des entstandenen 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetrains mit etwa der vierfachen molaren Menge Wasserstoff eignet sich als Katalysator z. B. eine Legierung aus Palladium und Blei, die auf Calciumcarbonat als Träger aufgebracht ist und die 5 % Palladium enthält (vgl. L i η d 1 a r, Helvetica Chimica Acta, Bd. 35, 1952, S. 446).

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene Arachidonsäure kann zur Kennzeichnung in den Arachidonsäuremethylester übergeführt werden, zweckmäßig durch Veresterung der Arachidonsäure mit Diazomethan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther. Dieser Methylester unterscheidet sich nicht von dem, welcher aus natürlichen Quellen gewonnen wird.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Brom-9-chlornona-2,5-diin kann in hier nicht beanspruchter Weise dadurch erhalten werden, daß man l-Brom-6-chlor-2-hexin durch eine metallorganische Reaktion mit Propargylalkohol oder einem in der Hydroxylgruppe Verfahren zur Herstellung von Arachidonsäure
(=all-cis-Eicosa-5,8,ll,14-tetraen-l-säure)

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, N. J.,

(V. St. A.),

Albert Israel Rachlin, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 11. Dezember 1958

(779 569)

blockierten Propargylalkohol kondensiert, die gegebenenfalls vorhandene blockierende Gruppe abspaltet und das entstandene l-Hydroxy-9-chlornona-2,5-diin bromiert. Falls der freie Propargylalkohol verwendet wird, besteht eine zweckmäßige Ausführungsform dieses Verfahrens darin, daß man den Propargylalkohol mit etwas mehr als der zweifachen molaren Menge eines Alkylmagnesiumhalogenids in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, welches genügend Tetrahydrofuran enthält, um das entstehende Magnesiumderivat des Propargylalkohol zu lösen. Ein Mol der Grignard-Verbindung dient dazu, die Hydroxylgruppe des Propargylalkohol zu schützen, das zweite Mol ersetzt den Acetylenwasserstoff durch Magnesiumchlorid. Die erhaltene Organomagnesiumchloridverbindung wird hierauf mit l-Brom-6-chlor-2-hexin im gleichen inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kupfer(I)-salzes, z. B. Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-cyanid, behandelt.

Falls man einen Propargylalkohol mit geschützter Hydroxylgruppe verwendet, z. B. 2-Propargyloxytetrahydropyran, ist es vorteilhaft, ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, welches genügend Tetrahydrofuran enthält, um das entstehende Magnesium enthaltende Zwischenprodukt zu lösen. In diesem Fall verwendet man nur einen geringen

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Überschuß über die molare Menge der Grignard-Verbindung, da die Hydroxylgruppe im verwendeten Propargylalkohol bereits geschützt ist. An Stelle des erwähnten Tetrahydropyranylrestes können auch andere Reste zum Blockieren der Hydroxylgruppe im Propargylalkohol verwendet werden.

Die Abspaltung der schützenden Gruppe kann z. B. durch Erhitzen der Verbindung mit Methanol in Anwesenheit von p-Toluolsulfosäure durchgeführt wer-Demgegenüber wird beim Verfahren der Erfindung ein Dihalogenid, nämlich l-Brom-9-chlornona-2,5-diin, mit der Grignard-Verbindung eines Kohlenwasserstoffs, nämlich des Deca-l,4-diins, umgesetzt. Soweit bei den bisherigen Verfahren als Kondensationsprodukt eine Verbindung mit endständigem Halogen entstand, wurde die erhaltene Halogenverbindung mit einem Malonsäureester in die entsprechende Carbonsäure übergeführt und hierauf die Acetylenbindungen

den. Eine zweckmäßige Ausführungsform der Bromie- io zu Äthylenbindungen hydriert (vgl. z. B. Journal of the rung besteht darin, daß man l-Hydroxy-9-chlornona- American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 4601, und 2,5-diin mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Es können auch

andere Bromierungsmittel, wie Bromwasserstoffsäure oder Thionylbromid, verwendet werden.

l-Brom-o-chlor^-hexin kann dadurch erhalten werden, daß man den Propargylalkohol, bei welchem die Hydroxylgruppe geschützt ist, als metallorganische Verbindung, in welcher der Acetylenwasserstoff durch ein Metall ersetzt ist, mit 3-Chlor-l-brompropan unter Abspaltung von Metallbromid zu l-Hydroxy-6-chlor-2-hexin mit geschützter Hydroxylgruppe umsetzt. Eine zweckmäßige Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man 2-Propargyloxy-tetrahydropyran mit Lithiumamid in flüssigem Ammoniak umsetzt und das entstandene Lithiumderivat in flüssigem Ammoniak mit l-Brom-3-chlorpropan kondensiert, wodurch 2 - (6' - Chlor - 2 - hexinyloxy) - tetrahydropyran erhalten wird.

Dieses Zwischenprodukt wird zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Methanol in Anwesenheit von p-Toluolsulfosäure erhitzt. Das entstandene freie l-Hydroxy-6-chlor-2-hexin wird schließlich bromiert, zweckmäßig mit Phosphortribromid in einem inerten Lösungsmittel.

Das nach dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsstoff verwendete Deca-l,4-diin kann in hier nicht beanspruchter Weise dadurch erhalten werden, daß man 1-Heptin als metallorganische Verbindung mit Propargylhalogenid kondensiert. Eine zweckmäßige Ausführungsform besteht darin, daß man 1-Heptin mit einer Grignard-Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, z. B. in Äther, und daß man das entstandene Magnesiumhalogenidderivat des 1-Heptins mit Propargylbromid in demselben Lösungsmittel in Anwesenheit von Kupfer(I)-chlorid umsetzt.

Von den mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit zwei und mehr durch je eine Methylengruppe getrennten Äthylenbindungen, — (CH = CH — CH₂)^ mit η mindestens = 2, dem kennzeichnenden Strukturmerkmal der »essentiellen« Fettsäuren, wie Linolsäure, Linolensäure, y-Linolensäure oder Arachidonsäure, sind auf synthetischem Wege über acetylenisch ungesättigte Vorläufer mit dem Aufbauelement ·— Journal of the Chemical Society, Bd. 1950, S. 2100). Demgegenüber wird beim Verfahren der Erfindung das durch Umsetzung erhaltene Chlortetrain zunächst zum Chlortetraen reduziert und erst hernach die Carboxylgruppe eingeführt, und zwar durch Carboxylierung mit Kohlendioxyd. Auf diese Weise konnten die Schwierigkeiten, die sich bei der versuchten Carboxylierung des Chlortetrains mit Kohlendioxyd (oder über das Nitril) ergaben, auf einfache Weise überwunden werden.

Alle Destillationen mit Ausnahme derjenigen unterhalb 0,001 mm Hg werden unter Stickstoff durchgeführt.

Beispiel 1 -Chlornonadeca-4,7,10,13-tetrain

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(C C —CH₂)„

— einzig die Linolsäure und — wenigstens in der Form des Hexabromids — auch die Linolensäure erhalten worden (vgl. Journal of the Chemical Society, Bd. 1950, S. 2100; Bd. 1956, S. 4059; Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 2590 und 4601). Der Aufbau der di- bzw. triacetylenisch ungesättigten Kette erfolgt bei den vorbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Propargylmethansulf onats oder -halogenids mit der Grignard-Verbindung eines «-Acetylenhalogenids oder -acetals.

Man stellt aus 1,41 g (=0,058 Mol) Magnesiumspänen und 7,4 g (= 5,2 ml = 0,068 Mol) Äthylbromid in 50 ml wasserfreiem Äther Äthylmagnesiumbromid her und gießt die Flüssigkeit in einer Stickstoffatmosphäre durch Glaswolle unmittelbar in ein 500 ml fassendes Reaktionsgefäß, welches mit einem Rührer, einem druckausgleichenden Trichter und einem Rückflußkühler versehen ist, durch welchen über einen Calciumchlorid-Aufsatz Stickstoff unter geringem Druck zugeführt werden kann. Man setzt eine Lösung von 8,7 g (= 0,065 Mol) Deca-l,4-diin in 25 ml wasserfreiem Äther im Verlaufe von 30 Minuten zu, rührt und erhitzt die Mischung unter Rückfluß 1 Stunde. Hierauf werden 0,25 g Kupfer(I)-chlorid im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt. Die unter Rückfluß erhitzte Reaktionsmischung wird hierauf innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 10,2 g (= 0,44 Mol) l-Brom-9-chlornona-2,5-diin in 26 ml wasserfreiem Äther versetzt. Man rührt und erhitzt die Mischung unter Rückfluß ohne Stickstoffzufuhr weitere 69 Stunden, wodurch sich ein schwerer gelber Niederschlag bildet. Nun leitet man Stickstoff in das Gefäß und gibt zur Mischung unter Kühlen mit einem Eisbad 75 ml eiskalte wäßrige 2n-Schwefelsäure. Die Mischung wird gerührt, bis die zwei Schichten klar werden. Die Aufarbeitung erfolgt unter Stickstoff-

atmosphäre. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 50 ml Wasser, hierauf mit 25 ml 5%ig^er wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft und der Rückstand über einen kurzen Destillationsaufsatz ohne Einführung eines Gases in die Destillationsflüssigkeit destilliert. Nach dem Erreichen des vollen Vakuums einer Wasserstrahlpumpe erhält man 2,7 g farblose Flüssigkeit, wiedergewonnenes Deca-l,4-diin, welche bei 68 bis 70⁰C und 12 mm Quecksilbersäule destilliert und in einem mit Trockeneis eingehüllten Gefäß gesammelt wird; n'l = 1,4531. Die Destillation wird hierauf im Hochvakuum fort-

gesetzt, wobei nach einem kurzen Vorlauf die Hauptfraktion als braun gefärbtes Öl bei 140 bis 160°C und weniger als 0,001 mm Quecksilbersäule übergeht. Dieses Öl wird in 20 ml Petroläther, Kp. = 30 bis 60⁰C, gelöst, durch 40 g neutrales Aluminiumoxyd nach W ο e 1 m, welches trocken in eine kurze Kolonne eingebracht wird, filtriert und die Säule mit 200 ml frischem Petroläther gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das Reaktionsprodukt in einer 10 cm langen, sogenannten »Vigreux«- Kolonne destilliert. Man erhält 3,8 g 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetrain als schwachgelb gefärbtes öl vom Siedepunkt 130 bis 137⁰C und weniger als 0,001 mm Quecksilbersäule in 30%iger Ausbeute; n²g = 1,5084. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum in Isopropanol zeigt eine Spitze bei 270 ηιμ, ε = 724. Das Infrarotspektrum zeigt die übliche Häufung von Spitzen in der Nähe von 4,5 μ (— C = C —) und keine Spitze bei 5,15 μ (Allen). Das Tetrain dunkelt schnell bei der Einwirkung von Luft und geht bald in ein dunkles Harz über. Das Tetrain, das in einer mit Glasstöpsel versehenen Flasche 4 Monate mit Trockeneis gekühlt in kristalliner Form aufbewahrt wurde, gibt bei Destillation das Tetrain in 70%iger Ausbeute. Bei der Hydrierung in Äthylacetat in Gegenwart eines Katalysators in Gegenwart eines Katalysators nach Adams wird die den vier Dreifachbindungen entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen. Das entstandene 1-Chlornonadecan wird über das Nitril in die Carbonsäure übergeführt und diese mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und durch den Vergleich der Infrarotspektren als Arachinsäure bestimmt.

1 -Chlornonadeca-4,7,10,13-tetraen

a) Eine Lösung von 2,77 g (= 0,0097 Mol) 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetrain in 80 ml η-Hexan (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B«, gereinigt durch viermaliges Schütteln mit konzentrierter Schwefelsäure und anschließendes Waschen mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Destillation), welche eine Aufschlämmung von 2 g eines 5%igen Palladium-Katalysators nach L i η d 1 a r enthält, wird bei Raumtemperatur in Anwesenheit von Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung wird unterbrochen, sobald 900 ml Wasserstoff bei 25⁰C und 760 mm Quecksilbersäule (entsprechend 95% der für die Bildung der vier Doppelbindungen berechneten Menge) aufgenommen sind. Die Wasserstoffaufnahme ist gegen Ende der Hydrierung beträchtlich verlangsamt. Der Katalysator wird in einer Stickstoffatmosphäre abfiltriert, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man rohes 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetraen als orange gefärbtes öl in einer Ausbeute von 2,5 g. Dieses rohe Tetraen wird in Arachidonsäure übergeführt.

b) 1,41g (=0,0049 Mol) 1-Chlornonadeca-4,7, 10,13-tetrain werden unter Verwendung von 1,5 g 5%igeni Palladium-Katalysator nach L i η d 1 a r als Träger in 60 ml gereinigtem »Skellysolve B« hydriert. Die Hydrierung wird nach 25 Minuten unterbrochen, wenn 460 ml Wasserstoff bei 25° C und 760 mm Quecksilbersäule (entsprechend 96% der theoretisch zur Bildung der 4 Doppelbindungen benötigten Menge) aufgenommen sind. Man filtriert den Katalysator ab und befreit das Filtrat vom Lösungsmittel. Hierauf destilliert man den Rückstand über eine 10 cm lange »Vigreux«-Kolonne, wodurch man 1,0 g reines 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetraen in 69%iger Ausbeute als sehr schwach gelb gefärbtes Öl vom Siedepunkt 96 bis 98 ⁰C und weniger als 0,001 mm Quecksilbersäule erhält; n%° = 1,4871.

Das Infrarotspektrum zeigt die Abwesenheit von Dreifachbindungen und eine schmale Spitze bei 10,3 μ, welche auf die Anwesenheit einiger transDoppelbindungen hinweist. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum in Isopropanol zeigt eine Schulter bei 225 bis 230 πιμ, ε = 380, und eine Biegung bei 260 bis 270 ΐημ, ε = 100.

Arachidonsäure
(= all-cis-Eicosa-S^l^M-tetraen-l-säure)

In einem 100 ml fassenden Kolben stellt man Äthylmagnesiumbromid aus 1,09 g (= 0,77 ml = 0,01 Mol) Äthylbromid, 0,47 g (= 0,0194 Mol) Magnesium-

spänen und 25 ml wasserfreiem Äther her. Hierauf setzt man unter Stickstoff eine Lösung von 2,5 g (= 0,0085 Mol) rohem 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetraen in 20 ml wasserfreiem Äther im Verlaufe von 15 Minuten zu dem das Äthylmagnesiumbromid und das restliche Magnesium enthaltenden Reaktionsgemisch. Man stellt das Stickstoffatom ab, rührt und erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluß 18 Stunden; es bleibt nur eine geringe Menge Magnesium ungelöst zurück. Hierauf wird die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre in eine Aufschlämmung aus 75 g gepulvertem Trockeneis (festes Kohlendioxyd) in 100 ml Äther gegossen. Man rührt die Mischung, bis die Temperatur auf etwa 10⁰C angestiegen ist. Sodann setzt man 50 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zu und schüttelt die Mischung mit einer solchen Menge Wasser, daß die Feststoffe gelöst werden und zwei klare Schichten entstehen. Die Ätherschicht wird viermal mit je 30 ml Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der

Äther im Vakuum abgedampft, wodurch man als Rückstand Arachidonsäure als orange gefärbtes, unangenehm riechendes öl erhält.

Arachidonsäuremethylester
(all-cis-Eicosa-5,8,11,14-tetraen-1 -säuremethylester)

Die vorstehend erhaltene Arachidonsäure wird in 50 ml Äther gelöst und die erhaltene Lösung zu 60 ml 0,34molarem Diazomethan (= 0,02 Mol) in Äther gegeben, worauf man die Lösung 20 Stunden unter Stickstoff bei 0⁰C stehenläßt. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Äther gelöst, eine geringe Menge gelatineartiger Stoffe abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Den Rückstand destilliert man über eine 10 cm lange »Vigreux «-Kolonne bei einem Druck von weniger als 0,001 mm Quecksilbersäule. Die Hauptmenge, insgesamt 1,5 g, entsprechend einer Ausbeute von 45%, bezogen auf 1-Chlornonadeca-4,7,10,13-tetrain, wird in mehreren Destillationsfraktionen entnommen, welche hauptsächlich zwischen 113 und 118⁰C destillieren und welche Brechzahlen zwischen 1,4797 und 1,4810 bei 20°C haben; die Endfraktion von etwa 10% der Gesamtmenge destilliert bei 126° C, zweifellos eine Folge der hohen Bad temperatur, und hat die Brechzahl nl° = 1,4797. Alle Fraktionen sind nur sehr schwach gelb gefärbt und haben einen unangenehmen Geruch.

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Die bei Kp.<0,001 = 116 bis 118°C, η*§ = 1,4806, durch gekennzeichnet, daß man in an

siedende Fraktion des Arachidonsäuremethylesters sich bekannter Weise Deca-l,4-diinyl-l-magne-

wird untersucht. siumchlorid, -bromid oder -jodid mit 1-Brom-

C₂₁H₃₄O₂ (Molekulargewicht 318,6) 9-chlornona-2,5-diininAnwesenheiteinesKupfer(I)-

* -minu ιλ-7*ο/ ⁵ salzes, vorzugsweise Kupfer(I)-chlond, -bromid,

Berechnet ... C = 79,19, H = 0,76%; __{jodid oder} __{cyanii umsetzt! jm entstandenen}

gefunden ...C = 79,60, H = 11,17. l-Chlornonadeca^J.lO.U-tetrain mit etwa 4 Mol

Infrarotspektrum: Wasserstoff in Gegenwart eines entaktivierten

5,76 μ (Ester), 6,05 μ (— CH = CH isoliert); Hydrierungskatalysators, besonders nach Lind-

10,3 υ. (etwas trans CH = CH ). ¹⁰ 1 a r , in an sich bekannter Weise die vier Acetylen-

_{T T1} ' ' , . . , bindungen in Äthylenbindungen überführt, das ent-Ultraviolettspektrum in Isopropanol: standene l-Chlornonadeca-^JO^-tetraen mit Emax bei 233 bis 234 m[i, aktiviertem Magnesium in bekannter Weise in das ε = 815, und schwache Spitzen oder Biegungen Nonadeca-^lO.lS-yl-l-magnesiumchlorid überbei 264 bis 265 ΐημ, ε = 235; 273,4 ΐημ, ε = 230, ₁₅ führt, dieses in bekannter Weise mit Kohlen- und 318 ηιμ, ε = 0,60. dioxyd carboxyliert und das entstandene Reaktions-Hydrierung des Methylesters in Methanol in Gegen- produkt in bekannter Weise zur Carbonsäure

wart von Platin: hydrolysiert.

240 mg erfordern 73,6 ml Wasserstoff bei 25⁰C

und 760 mm Quecksilbersäule für vier Doppel- 20 In Betracht gezogene Druckschriften:

bindungen; tatsächliche Aufnahme: 74,2 ml bei Comptes rendus hebdomadaires des seances de

25³C und 760 mm Quecksilbersäule. l'academie des sciences, Bd. 222, 1946, S. 1237/1238;

Schmelzpunkt des hydrierten Arachidon- Journal of the American Chemical Society, Bd. 71,

säuremethylesters 42°C 1949, S. 1292 bis 1297; Bd. 70, 1948, S. 1699 bis

Schmelzpunkt des durch Verestern syn- 25 1700 und S. 3391 bis 3394;

thetischer Arachinsäure gewonnenen Journal of the Chemical Society (London), Bd. 1950,

Methylesters 45°C S. 2100 bis 2103; Bd. 1955, S. 2220 bis 2225; Bd. 1956,

Mischschmelzpunkt aus beiden 42 bis 45⁰C S. 4050 bis 4053;

Chemical Reviews, Bd. 57, 1957, S. 191 ff. und

Claims (1)

1. Patentanspruch: 3" 241 bis 243;

   Chemistry and Industry, Bd. 1955, S. 1555;

   Verfahren zur Herstellung von Arachidonsäure P. K a r r e r , Lehrbuch der organischen Chemie,

   (=all-cis-Eicosa-5,8,ll,14-tetraen-l-säure), da- 1948,8.82.

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