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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 6,14-Endoäthentetrahydrothebains
und ihren Salzen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
Derivaten des 6,14-Endoäthentetrahydrothebains der allgemeinen Formel
in der R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder eine Arylgruppe und R2 eine aIicyclische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die an den Kohlenstoffatomen
1 bis 5 durch eine alicyclische Gruppe, einen Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest oder
die Tetrahydrofurfurylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, und ihren Salzen.
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Das Verfahren zur Herstellung der neuen Thebainderivate ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Verbindungen der
allgemeinen Formel
mit Lithiumalkylen oder mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel R2MgX
in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder b) Ketone der allgemeinen Formel
mit Lithiumalkylen oder mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel Ri'M9X
in der Ri' eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Arylgruppe bedeutet, umsetzt oder
c) Ketone der allgemeinen Formel
mit einem Reduktionsmittel behandelt oder d) zur Herstellung von Verbindungen der
angegebenen allgemeinen Formel, in der R, die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt,
Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, mit Lithiumalkylen oder mit Organomagnesiumhalogeniden
der allgemeinen Formel Ri'M9X umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit
Säuren behandelt.
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Bei der Herstellung der Verfahrensprodukte wird in den Fällen, wo
Ri und R2 voneinander verschieden sind, ein neues asymmetrisches Zentrum erzeugt,
wodurch man zwei Diastereoisomere bekommt, und zwar im allgemeinen, da noch andere
Zentren der Asymmetrie vorhanden sind, in ungleichen Mengen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch von
Nutzen wegen ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere wegen ihrer
den Blutdruck herabsetzenden, schmerzlindernden, beruhigenden, hustenstillenden
Wirkung und/ oder sonstiger Wirkungen ähnlich denjenigen des Morphins.
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Sie sind insbesondere bezüglich der molaren Wirksamkeit und des therapeutischen
Index bekannten vergleichbaren, analgetisch wirksamen Verbindungen, wie Äthylmorphin
und Dihydrodesoxymorphin, wie sich im Tierversuch an Ratten ergab, überlegen.
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Die überlegene therapeutische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten
neuen Verbindungen ist aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich
| Anaigetische |
| Wirkung Molare Toxizität Therapeutischer |
| Verbindung EI)so mgjkg Wirksamkeit LDa, mg/kg Index |
| bei Ratten Morphin = i i. v. Mäuse LDso/ED9o |
| Hydrochlorid |
| Nepenthol ................................... >50 <1/25
57 1 und weniger |
| Alkohol des 6,14-Endoäthentetrahydrothebains ... 6,3
1/3 58 9,2 |
| Morphin .................................... 2,25 1 210 210 |
| Methyldihydromorphinon ..................... 0,18 13 25 139 |
| 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydro- |
| thebain .................................... 0,034. 96,5 62
1825 |
| 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy 2-heptyl)-tetrahydro- |
| thebain .................................... 0,14 24,5 100
625 |
| 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-l-phenyl-2-propyl)- |
| tetrahydrothebain .......................... 0,025 153 30 1200 |
| 6,14-Endoäthen-7-(ß-hydroxy-i-phenyl-3-butyl)- |
| tetrahydrothebain .......................... 0,007 555 42 6000 |
| 6,14-Endoäthen-7-(4-hydroxy-l-tetrahydrofuryl- |
| 4-pentyl)-tetrahydrothebain . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 0,04(l 92,1 63 1575 |
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele, in welchen die angegebenen
Teile Gewichtsteile sind, erläutert.
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Beispiel 1 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-1-äthyl)-tetrahydrothebain
a) 10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain werden mit 20 Teilen Aluminiumisopropylat
in 60 Teilen Isopropanol unter langsamem Abdestillieren des Lösungsmittels durch
eine Fraktionierkolonne hindurch, bis das Destillat mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
in verdünnter Salzsäure keinen Niederschlag mehr ergibt, gekocht. Das Gemisch wird
dann weiterhin rasch auf ein kleines Volumen eingedampft und in einem dünnen Strom
in eine kräftig gerührte, vermahlenes Eis enthaltende eiskalte Lösung von Kaliumnatriumtartrat
gegossen. Die ausgefällte Base wird gesammelt und gut mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen hat die Base (9 Teile) einen Schmelzpunkt von 80°C, der nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol auf 82°C ansteigt.
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b) 10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain (F. 82°C) werden
30 Minuten lang auf dem Dampfbad mit 1 Teil Natriumborhydrid in 50 Teilen Methanol
erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und in Wasser gegossen, worauf das Gemisch
mit Äther extrahiert wird. Beim Eindampfen des trockenen Ätherextraktes erhält man
ein farbloses, sehr zähflüssiges Harz, aus welchem man durch Auskristallisieren
aus
Äther bei -70'C eine geringe Menge (0,5 Teile) der unter a) beschriebenen Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 82'C erhält. Der Rest des Materials bleibt unkristallisierbar
und wird durch Umwandlung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in das O-Acetylderivat
als ein Diastereoisomeres identifiziert. Dieses Derivat erhält man in der Form weißer
Blättchen (8 Teile) mit einem Schmelzpunkt von 170°C. Beispiel 2 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-l-propyl)-tetrahydrothebain
10 Teile 6,14- Endoäthen - 7 - formyl - tetrahydrothebain in 150 Teilen Äther werden
unter Rühren zu einer siedenden Lösung von Äthylmagnesiumbromid, das aus 1,70 Teilen
Magnesium und 7,8 Teilen Äthylbromid in 50 Teilen Äther hergestellt worden ist,
zugegeben. Das Gemisch wird dann gerührt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Schütteln des Gemisches mit gesättigter Ammoniumehloridlösung wird die
Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft; es verbleibt ein sehr zähflüssiges
Harz, das nach der Behandlung mit Bromwasserstoff in Äthanol ein kristallines Hydrobromid
(5,2 Teile) mit einem Schmelzpunkt von 90'C ergibt. Ebenso ergibt die Base ein kristallines
O--Acetylderivat mit einem Schmelzpunkt von 84'C. Das zweite Isomere erhält man
als ein undefinierbares Harz aus den Mutterlaugen der Herstellung des Hydrobromids.
Beispiel 3 6,14-Endoäthen-7-(1-oxy-l-butyl)-tetrahydrothebain Dieses wird nach dem
Verfahren des Beispiels 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,
1,70 Teilen Magnesium und 5,60 Teilen 1-Chlorpropan hergestellt. Das a-Isomere ist
ein Harz, welches ein Bitartrat-trihydrat (6 Teile) mit einem Schmelzpunkt von 95'C
und ein O-Acetylderivat mit einem Schmelzpunkt von 70'C ergibt. Das ß-Isomere bildet
keine Kristalle. Beispiel 4 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-l-nonyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,
1,70 Teilen Magnesium und 13,7 Teilen 1-Brom-n-octan hergestellt. Das a-Isomere
(4,2 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 78'C, das ß-Isomere ist ein harzartiger Körper.
Beispiel 5 6,14-Endoäthen-7-(cyclohexylmethyl)-tetrahydrothebain Diese Base wird
nach dem Beispiel 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,1,70Teilen
Magnesium und 8,4 Teilen 1-Chlorcyclohexan hergestellt. Das a-Isomere (5,1 Teile)
hatte einen Schmelzpunkt von 98'C und ergab ein O-Acetylderivat mit einem Schmelzpunkt
von 176 bis 178'C. Das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 6 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-2-phenyl-l-äthyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 12,1 Teilen Benzylbromid hergestellt. Das a-Isomere (6,1
Teile) hat einen Schmelzpunkt von 95°C und ergibt ein Bitartrat-dihydrat mit einem
Schmelzpunkt von 125'C; das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 7 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-3-phenyl-l-propyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,
1,70 Teilen Magnesium und 13,8 Teilen Phenyläthylbromid hergestellt. Das a-Isomere
(4 Teile) hatte einen Schmelzpunkt von 80°C und ergibt ein Bitartrat-dihydrat mit
einem Schmelzpunkt von 140°C; das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 8 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-4-äthoxybutyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,
1,7 Teilen Magnesium und 8,7 Teilen 1-Chlor-3-äthoxy-propan hergestellt. Die ä-
und ß-Isomere sind Öle, jedoch ergibt das a-Isomere ein Bitartrattrihydrat (5,6
Teile) mit einem Schmelzpunkt von 100'C.
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Beispiel 9 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-4-tetrahydrofuryl-1-butyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-formyl-tetrahydrothebain,
1,70 Teilen Magnesium und 13,7 Teilen 1-Brom-3-tetrahydrofuryl-propan hergestellt.
Das a-Isomere (5 Teile) hatte einen Schmelzpunkt von 114'C; das ß-Isomere bildet
keine Kristalle. Beispiel 10 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydrothebain
a) 10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain werden aus einem Soxhlet-Extraktionsapparat
in eine siedende Lösung von Methylmagnesiumjodid, die aus 1,67 Teilen Magnesium
und 9,9 Teilen Methyljodid in 40 Teilen Äther erhalten worden ist, extrahiert. Das
Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gerührt und erhitzt. Nach dem Schütteln
des Gemisches mit gesättigter Ammoniumchloridlösung wird die Ätherschicht abgetrennt,
getrocknet und eingedampft; es verbleibt die kristalline Base (9,9 Teile) mit einem
Schmelzpunkt von 159'C, der beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol auf 161'C
ansteigt.
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b) 10 Teile 6,14-Endoäthen-7-äthoxycarbonyl-tetrahydrothebain in Äther
werden aus einem Soxhlet-Extraktionsapparat in eine siedende Lösung von Methylmagnesiumjodid,
die aus 2,30 Teilen Magnesium,
13,6 Teilen Methyljodid und 80 Teilen
Äther erhalten worden ist, unter Rühren extrahiert. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden
unter Rückfluß gerührt und erhitzt, dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt,
worauf die Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird. Es verbleibt
die kristalline Base (9 Teile), welche nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol
bei 161°C schmilzt. Dieser Schmelzpunkt wird bei dem Vermischen mit dem unter a)
erhaltenen nicht herabgesetzt.
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c) 10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain werden aus einem
Soxhlet-Extraktionsapparat in eine ätherische Lösung von Lithiummethyl extrahiert,
welche aus 0,75 Teilen Lithium, 15 Teilen Methyljodid und 1'00 Teilen Äther unter
einer Stickstoffatmosphäre hergestellt worden ist. Dieses Gemisch wird 3 Stunden
lang unter kräftigem Rühren am' Rückfluß erhitzt, und dann setzt man langsam 10
Teile Äthanol hinzu, um überschüssiges Lithiummethyl zu entfernen. Die Reaktionsmischung
wird anschließend mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt,
die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 10,1
Teile der kristallinen Base in Form weißer Prismen mit einem Schmelzpunkt zwischen
159 und 160°C, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol auf 161'C anstieg.
Beispiel 11 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetrahydrothebain Dieses wird nach
dem im Beispiel 10, a) beschriebenen Verfahren aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 10,9 Teilen Jodäthan hergestellt. Bei dem Abdampfen
des Äthers bekommt man ein zähflüssiges Harz, das bei dem Verreiben mit Methanol
teilweise auskristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene a-Isomere (5,4 Teile)
hat einen Schmelzpunkt von 132°C und ergibt ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 245°C. Das aus der Methanollösung gewonnene ß-Isomere konnte aus einer wäßrigen
Methanollösung als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 82°C in einer Ausbeute von
4 Teilen isoliert werden. Beispiel 12 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem im Beispiel 10, a) beschriebenen Verfahren hergestellt aus
10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain, 1,67 Teilen Magnesium und 11,7
Teilen 1-Jodpropan. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand ergibt
bei dem Verreiben mit Methanol das a-Isomere (5,3 Teile); dieses hat einen Schmelzpunkt
von 176°C und ergibt ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 217°C. Das ß-Isomere
kristallisiert aus, wenn die Methanolmutterlaugen mit ihrem zweifachen Volumen an
Wasser verdünnt werden und wenn die Flüssigkeit nach 5 Minuten von einem harzartigen
Material dekantiert wird. Das ß-Isomere (3,9 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 81'C
und ergibt ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 240°C. Beispiel 13 6,14-Endoätheri-7-(2-hydroxy-3-methyl-2-butyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Beispiel 10, a) aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 11,7 Teilen 2-Jodpropan hergestellt. Der nach dem Abdampfen
des Äthers verbleibende Rückstand ergibt bei dem Verreiben mit Methanol das a-Isomere
(5,8 Teile) in der Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 92°C; das hieraus
erhaltene Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 248°C. Das aus der Methanol-Mutterlauge
gewonnene ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 14 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 10, a) aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 9,5 Teilen 1-Brombutan hergestellt. Das a-Isomere (5,5
Teile) hat einen Schmelzpunkt von 150°C und das aus den Mutterlaugen gewonnene ß-Isomere
(3,9 Teile) einen solchen von 89°C. Beispiel 15 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-4-methyl-2-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 10, a) aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 9,5 Teilen 1-Brom-2-methyl-propan (Isobutylbromid) hergestellt.
Das a-Isomere (4,8 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 152°C, das ,8-Isomere (4 Teile)
einen solchen von 82°C; die Hydrochloride haben Schmelzpunkte von 188 bzw. 250°C.
Beispiel 16 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butan)-tetrahydrothebain
Dieses erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 10, a) aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyltetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 12,7 Teilen 2-Jod-2-methyl-propan (tert.Butyljodid).
Das a-Isomere (4,4 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 110°C; das ß-Isomere bildet
keine Kristalle. Beispiel 17 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-heptyl)-tetrahydrothebain
10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain werden aus einem Soxhlet-Extraktionsapparat
in eine siedende Lösung von n-Amylmagnesiumjodid, das aus 1,67 Teilen Magnesium
und 10,7 Teilen n-Amylbromid erhalten worden ist, unter Rühren extrahiert. Das Gemisch
wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gerührt und erhitzt, worauf es gekühlt und
mit verdünnter Essigsäure geschüttelt wird, bis die wäßrige.Schicht sauer bleibt,
um das basische Material von Überschuß an überschüssigem Amylbromid zu trennen.
Die saure Schicht wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. und die Base wird
mit
Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft,
wobei ein zähflüssiges Harz zurückbleibt, das beim Verreiben mit Methanol das a-Isomere
(5,7 Teile) mit einem Schmelzpunkt von 103°C ergibt; das Hydrochlorid hat einen
solchen von 250°C. Das aus der Methanollösung erhaltene ß-Isomere bildet keine Kristalle.
Beispiel 18 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-5-methyl-2-hexyl)-tetrahydrothebain Dieses
erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus IQ Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 10,7 Teilen 1 Brom-3-methyl-butan (Iso-amylbromid).
Das a-Isomere (5,6 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 126°C, sein Hydrochlorid einen
solchen von 258'C. Das ß-Isomere (4,I Teile) hat einen Schmelzpunkt von 80°C, dessen
Hydrochlorid einen solchen von 190°C. Beispiel 19 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 13,5 Teilen 2-Jod 2-methyl-butan. Die Isomeren
(9,5 Teile) bildeten keine Kristalle und können daher nicht voneinander getrennt
werden. Beispiel 20 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-octyl)-tetra- 35 hydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 11,5 Teilen I-Bromhexan hergestellt. Das a-Isomere
(4,8 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 65°C und ergibt ein Hydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 270°C. Das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 21 6,14-Endoäthen-7-(2-Hydroxy
2-nonyi)-tetrahydrothebain Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10
Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain, 1,67 Teilen Magnesium und 12,2
Teilen 1-Bromheptan hergestellt. Die a- und ß-Isomeren bilden keine Kristalle, jedoch
ergibt das a-Isomere ein kristallines Hydrochlorid (4,6 Teile) mit einem Schmelzpunkt
von 245°C. Beispiel 22 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-2-decyl)-tetrahydrothebain Dieses
wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 13,5 Teilen 1-Bromoctan hergestellt. Das a-Isomere (3,9
Teile) hat einen Schmelzpunkt von 79°C und ergibt ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 262°C; das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 23 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-1-cyclopentyl-1-äthyl)-tetrahydrothebain
Dieses wurde nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 10,5 Teilen 1-Bromcyclopentan hergestellt. Das
a-Isomere (5,4 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 86°C und ergibt ein Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 240°C. Das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel
24 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-l-cyclohexyl-1-äthyl)-tetrahydrothebain Dieses wurde
nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 9,7 Teilen 1-Chlorcyclohexan hergestellt. Das a-Isomere
(5,3 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 201'C, sein Hydrochlorid einen solchen
von 208'C, das ß-Isomere (4,2 Teile) mit einem Schmelzpunkt von 172°C ergibt
ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183°C.
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Beispiel 25 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-l-phenyl-2-propyl)-tetrahydrothebain
Diese Base erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyltetrahydrothebain,
1,68 Teilen Magnesium und 12 Teilen Benzylbromid. Das a-Isomere (7,6 Teile) hat
einen Schmelzpunkt von 187°C; das ß-Isomere bildet keine Kristalle. Beispiel 26
6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-l-p-methoxyphenyl-2-propyl)-tetrahydrothebain Dieses
wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 12 Teilen p-Methoxybenzylchlorid hergestellt. Das a-Isomere
(5,3 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 117°C, Bein Hydrochlorid einen solchen von
240°C. Das ß-Isomere (4 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 99'C, sein Hydrochlorid
bildet keine Kristalle. Beispiel 27 6,14-Endoäthen-7-(3-hydroxy 1-phenyl-3-butyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 12,8 Teilen 2-Phenyläthylbromid hergestellt. Das
a-Isomere (3,6 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 145°C, sein Hydrochlorid einen
solchen von 236°C. Das ß-Isomere (2 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 92°C, dessen
Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 180°C. Beispiel 28 6,14-Endoäthen-7-(4-hydroxy-l-phenyl-4-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses wurde nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67
Teilen Magnesium und 13,7 Teilen 1-Brom-3-phenyl-propan hergestellt. Das
a-Isomere (4 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 117°C, sein Hydrochlorid einen solchen
von 248°C; das ß-Isomere (3 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 94°C, dessen Hydrochlorid
einen solchen von 235°C.
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Beispiel 29 6,14-Endoäthen-7-(4-hydroxy-4-pentenyl-1)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 8,5 Teilen Allylbromid hergestellt. Das a-Isomere (4,3
Teile) hat einen Schmelzpunkt von 160°C, sein Hydrochlorid einen solchen von 260°C,
während das ß-Isomere (3,9 Teile) einen Schmelzpunkt von 126°C hat. Das Hydrochlorid
des letzteren bildet keine Kristalle.
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Beispiel 30 6,14-Endoäthen-7-(3-hydroxy-l-phenyl-3-butenyl-I)-tetrahydrothebain
Diese Base wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 12,7 Teilen ß-Styrylbromid hergestellt. Das a-Isomere
(3 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 92°C, sein Hydrochlorid einen solchen von 248°C.
Das in geringerer Menge anfallende ß-Isomere bildet keine Kristalle.
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Beispiel 31 6,14-Endoäthen-7-(1-äthoxy-4-oxy-4-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 8,5 Teilen 1-Chlor-3-äthoxy-propan hergestellt.
Das a-Isomere (5,2 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 107°C, sein Hydrochlorid einen
solchen von 248'C. Das in geringerer Menge anfallende ß-Isomere bildet keine Kristalle.
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Beispiel 32 6,14-Endoäthen-7-(5-Hydroxy-l-phenoxy-5-hexyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 16,0 Teilen 1-Brom-4-phenoxy-butan hergestellt. Das a-Isomere
(6 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 221°C, sein Hydrochlorid einen solchen von
260°C; das ß-Isomere (2,8 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 116°C, dessen Hydrochlorid
einen solchen von 240°C.
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Beispiel 33 6,14-Endoäthen-7-(2-hydroxy-l-tetrahydrofuryl-2-propyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 11,5 Teilen Tetrahydrofurfurylbromid hergestellt.
Das a-Isomere (6,4 Teile) kristallisiert nur unter großen Schwierigkeiten aus; es
hat einen Schmelzpunkt von 140°C. Das ß-Isomere bildet überhaupt keine Kristalle.
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Beispiel 34 6,14-Endoäthen-7-(4-hydroxy-1-tetrahydrofuryl-4-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses wurde nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 13,4 Teilen 1-Brom-3-tetrahydrofuryl-propan hergestellt.
Das a-Isomere (6,4 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 128°C, sein Hydrochlorid einen
solchen von 185°C. Das ß-Isomere bildet keine Kristalle.
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Beispiel 35 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-l-phenyl-l-äthyl)-tetrahydrothebain
a) Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain,
1,67 Teilen Magnesium und 11,0 Teilen Brombenzol hergestellt. Das a-Isomere (6,3
Teile) hat einen Schmelzpunkt von 254°C, sein Hydrochlorid einen solchen von 194°C.
Das in geringerer Menge angefallene ß-Isomere (4 Teile) hat einen Schmelzpunkt von
208°C, dessen Hydrochlorid einen solchen von 230°C.
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b) Ebenso wird die Base nach dem Verfahren des Beispiels 10, a) aus
10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-benzoyl-tetrahydrothebain, 1,44 Teilen Magnesium und
9,9 Teilen Methyljodid hergestellt. Bei dieser Reaktion ist das ß-Isomere (6 Teile)
das Hauptprodukt, während das a-Isomere (3,3 Teile) in geringerer Menge anfällt.
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Beispiel 36 6,14-Endoäthen-7-(3-hydroxy-3-pentyl)-tetrahydrothebain
Dieses wurde im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 10, b) aus 10 Teilen
6,14-Endoäthen-7-äthoxycarbonyl-tetrahydrothebain, 2,30 Teilen Magnesium und 10,5
Teilen Äthylbromid hergestellt. Nach der Entfernung des Äthers verbleibt ein zähflüssiges
Harz, das bei dem Verreiben mit Methanol teilweise auskristallisiert. Das kristalline
Material wird gesammelt und aus Methanol nochmals umkristallisiert, wobei man die
Base in der Form weißer Prismen (4,9 Teile) mit einem Schmelzpunkt von 152°C erhält.
Das Bitartrat hat einen Schmelzpunkt von 130°C. Beispiel 37 6,14-Endoäthen-7-(4-hydroxy-4-heptyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 10, b) aus 10 Teilen
6,14-Endoäthen-7-äthoxycarbonyl-tetrahydrothebain, 2,30 Teilen Magnesium und 16,3
Teilen 1-Jodpropan hergestellt. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man beim Verreiben
des Rückstandes mit Methanol die Base
(5,2 Teile), welche nach dem
Umkristallisieren aus wäßrigem 2-Äthoxyäthanol einen Schmelzpunkt von 209°C hat.
Ihr Bitartrat hat einen Schmelzpunkt von 186°C.
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Beispiel 38 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-l-phenyl-l-butyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-benzoyl-tetrahydrothebain,
1,44 Teilen Magnesium und 10,2 Teilen 1-Jodpropan hergestellt. Das Produkt (7,7
Teile) hat einen Schmelzpunkt von 177°C, sein Hydrochlorid einen solchen von 210°C.
Das zweite Isomere kann nicht festgestellt werden.
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Beispiel 39 6,14-Endoäthen-7-(cyclohexylphenyloxymethyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-benzoyl-tetrahydrothebain,
1,44 Teilen Magnesium und 7,15 Teilen Chlorcyclohexan hergestellt. Die Base
(8 Teile) hat einen Schmelzpunkt von 232°C, ihr Hydrochlorid einen solchen von 239'C.
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Beispiel 40 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-1,2-diphenyl-1-äthyl)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-benzoyl-tetrahydrothebain,
1,44 Teilen Magnesium und 10,3 Teilen Benzylbromid hergestellt. Die Base (8,7 Teile)
hat einen Schmelzpunkt von 210°C, ihr Hydrochlorid einen solchen von 220°C.
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Beispiel 41 6,14-Endoäthen-7-(1-phenyl-l-hydroxy-l-butenyl-3)-tetrahydrothebain
Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 aus 10 Teilen 6,14-Endoäthen-7-benzoyl-tetrahydrothebain,
1,44 Teilen Magnesium und 7,3 Teilen Allylbromid hergestellt. Die Base (8,3 Teile)
hat einen Schmelzpunkt von 198°C, ihr Hydrochlorid einen solchen von 210°C.
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Beispiel 42 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-l-methyl)-tetrahydrothebain
10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain werden zusammen mit 2 Teilen
Lithiumaluminiumhydrid in 250 Teilen Äther 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Durch
vorsichtigen. Zusatz von wasserhaltigem Äther wird dann der LTberschuß an Lithiumaluminiumhydrid
zerstört. Die Mischung wird mit einer gesättigten Lösung von Kaliumnatriumtartrat
geschüttelt, worauf die abgetrennte Ätherschicht getrocknet und der Äther abgedampft
wird. Es verbleibt ein viskoser, gummiartiger Rückstand, aus dem das O-Acetylderivat
mit einem Schmelzpunkt von 170°C, der dem gemäß Beispiel 1, b) erhaltenen Produkt
entspricht, in einer Ausbeute von 8 Teilen isoliert werden kann. Beispiel 43 6,14-Endoäthen-7-(1-hydroxy-I-methyl)-tetrahydrothebain
10 Teile 6,14-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain werden zusammen mit 15 Teilen
1 o/oigem Natriumamalgam in 200 Teilen Methanollösung 2 Stunden lang am Rückfluß
erhitzt. Die Mischung wird dann von nicht umgesetztem Natriumamalgam und Quecksilber
abgetrennt, der größte Teil des Methanols abgedampft und der Rückstand mit 250 Teilen
Wasser verdünnt. Aus dieser wäßrigen Lösung , wird das Reaktionsprodukt durch Extraktion
mit Äther isoliert- Auf diese Weise erhält man 7,2 Teile des O-Acetylderivates mit
einem Schmelzpunkt von 170°C in Form eines nicht kristallisierbaren Harzes, welches
dem gemäß Beispiel 1, b) erhaltenen Produkt entspricht.