DE1149709B

DE1149709B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylthiocarbamidsaeure-S-alkylester

Info

Publication number: DE1149709B
Application number: DEF30948A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Heinz Risse; Dr Gert Lothar Haberland
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1960-04-07
Filing date: 1960-04-07
Publication date: 1963-06-06
Also published as: BE602274A; GB920755A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C07c;d

F 30948 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 7. A P R I L 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
. UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 6. JUNI 1963

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel

X —NH-CO-S —A —N(

-Ri R₂

in der X einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette und Ri und R2 Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder gegebenenfalls verzweigte Alkylenketten bedeuten, die entweder unter sich oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rest, wie ζ. Β. einem gegebenenfalls am Kohlenstoff des Ringes substituierten Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring oder einem gegebenenfalls substituierten Thiomorpholinring, der auch in der zugehörigen Sulfoxyd- bzw. Sulfonform vorliegen kann, oder einem gegebenenfalls am Kohlenstoff und/oder Stickstoff substituierten Piperazinring verknüpft sein können. Die Verbindungen, die entweder als Basen, in Form ihrer Salze oder als quartäre Ammoniumverbindungen verwendet werden können, zeichnen sich durch entzündungshemmende Wirkung aus.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen weit überlegen. Das nach Beispiel 5 hergestellte m-Chlorphenyl-carbamidsäure- [2-(N-methylpiperidyl)-N'-propyl]-thioesterhydrochlorid (I) wurde mit dem bekannten 7-Chlor-4-[(l'-methyr-4'-diäthylamino)-butylamino]-chinolindiphosphat (II) als Vertreter eines bekannten Antirheumatikums verglichen. Dabei zeigte I im Zymosan-Ödem-Test und im Formalin-Odem-Test eine bessere Wirkung als II.

Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht in der Weise, daß man Isocyanate der Formel

X-N=C=O

in der X die obengenannte Bedeutung hat, mit basisch substituierten Thioalkoholen der Formel

HS·

/Ri ■A — N<

^XR₂

in der A, Ri und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt.

Der Aufbau der Verbindungen kann auch stufenweise erfolgen, indem man die obengenannten Iso-

Verfahren zur Herstellung basisch

substituierter Phenylthiocarbamidsäure-

S-alkylester

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen

Dr. Klaus Heinz Risse, Solingen-Wald,
und Dr. Gert Lothar Haberland,

Wuppertal-Elberfeld,
sind als Erfinder genannt worden

cyanate mit solchen Thioalkoholen umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen in eine solche umwandelbaren Substituenten, wie z. B. eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitril- oder eine Carbonamidgruppe, tragen, und anschließend diese Substituenten in die tertiäre Aminogruppe überführt.

Ferner lassen sich die Amine der Formel X — NH₂, in der X die obengenannte Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel

Hal — CO — S — A — Ni

-Ri
-R₂

in der Hal ein Halogenatom bedeutet und X, A, Ri und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, unter Bildung der Verfahrensprodukte umsetzen.

Auch hierbei kann die Synthese stufenweise erfolgen, indem man die Amine gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit solchen Halogenameisensäureestern umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen in eine solche umwandelbaren Substituenten, wie z. B. einv. Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitril- oder eine Carbonamidgruppe tragen, und anschließend diese Substituenten in die tertiäre Aminogruppe überführt.

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Ferner kann man die Verfahrensprodukte in der Weise herstellen, daß man Salze von Carbamidthiosäuren der Formel

X — NH- f

SH

mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der Formel

HO —A-N

-R₁

R₂

in denen X, A, Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt.

Auch diese Synthese kann stufenweise erfolgen, indem man die Salze von Carbamidthiosäuren mit reaktionsfähigen Estern solcher Alkohole umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen in

Beispiel 6

49 g p-Äthoxyphenylisocyanat werden in 400 ecm Toluol mit 40 g Diäthylaminoäthylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 61 g p-Äthoxyphenylcarbamidsäure-(2 - diäthylaminoäthyl) - thioesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 152° C.

Beispiel 7

20 g p-Äthoxyphenylcarbamidsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-thioester werden in 100 ecm Aceton mit 9 g Methyljodid aufgekocht und 1 Stunde stehengelassen. Man erhält 17 g der quartären Verbindung vom Schmelzpunkt 172° C.

Beispiel 8

27,6 g o-Chlorphenylisocyanat werden in 300 ecm Toluol mit 31,5g 2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-pro-

eine solche umwandelbaren Substituenten, wie z. B. 20 pylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt

eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitril- oder eine Carbonamidgruppe tragen, und anschließend diese Substituenten in die tertiäre Aminogruppe überführt.

Beispiel 1

32 g Phenylisocyanat werden mit 35 g Diäthylaminoäthylthiol in 300 ecm Toluol 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht dreimal mit 100 ecm Wasser und dampft ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Man erhält 48 g Phenylcarbamidsäure-(2-diäthylaminoäthyl) - thioesterhydrochlorid vom Schmp. 166° C.

Beispiel 2

46 g m-Chlorphenylisocyanat werden mit 40 g Diäthylaminoäthylthiol in 400 ecm Toluol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 52 g m-Chlorphenylcarbamidsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-thioesterhydrochlorid vom Schmp. 155°C.

und aufgearbeitet. Man erhält 37 g o-Chlorphenylcarbamidsäure-[2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propyl]-thioesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 223°C.

Beispiel 9

27 g m-Tolylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 35 g 2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 41 g m-Tolylcarbamidsäure-[2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propyl]-thioesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 195⁰C.

Beispiel 10

38 g 2,5-Dichlorphenylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 35 g 2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 56,5 g 2,5-Dichlorphenylcarbamidsäure - [2 - (N - Methylpiperazinyl) -W- propyl]-thioesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 208 C.

Beispiel 11

38 g 2,4-Dichlorphenylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 35 g 2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propyl-

Beispiel 3

thiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und

16 g Phenylisocyanat werden in 300 ecm Toluol mit 24 g 2-(N-Methyl-piperazinyl)-N'-propylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 42 g Phenylcarbamidsäure [2-(N-Methyl-piperazinyl)-N'-propyl]-thioesterhydrochlorid vom Schmp. 231⁰C.

Beispiel 4

29,4 g p-Äthoxyphenylisocyanat werden in 300 ecm Toluol mit 31,5 g2-(N-Methyl-piperazinyl)-N'-propylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält p-Äthoxyphenylcarbamidsäure [2-(N-Methyl-piperazmyl)-N'-propyl]-thioester~ hydrochlorid vom Schmp. 242⁰C.

Beispiel 5

27,6 g m-Chlorphenylisocyanat werden in 300 ecm Toluol mit 31,5 g2-(N-Methyl-piperazinyl)-N'-propylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält m-Chlorphenylcarbamidsäure [2-(N-Methyl-piperazinyl)-N'-propyI]-thioester. Schmp. der Base 98° C, des Hydrochlorids 201°C. aufgearbeitet. Man erhält 53,5 g 2,4-Dichlorphenylcarbamidsäure-[2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propyl]-thioesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 204⁰C.

Beispiel 12

Eine Lösung von 15,4 g Diäthylaminoäthylthiol und 70 ecm Chloroform behandelt man bei 0 bis 5°C bis zur stark kongosauren Reaktion mit Chlorwasserstoff. Man leitet dann bei —10° C 2 bis 3 Stunden Phosgen ein, hält weitere 3 Stunden auf 5°C und läßt 12 Stunden bei Zimmertemperatur, stehen. Durch Eindampfen im Vakuum bei 50⁰C erhält man etwa 30 g eines chloroformfeuchten Rückstandes. Dieser wird mit 6,1g Anilin in 130 ecm Chloroform 70 Stunden gekocht. Man zieht das Lösungsmittel ab und teilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther. Die wäßrige Lösung wird mit Tierkohle gereinigt. Darauf macht man alkalisch, äthert aus und dampft die getrocknete, ätherische Lösung ein und destilliert den Rückstand. Man gewinnt Phenylcarbamidsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.0,5 mm 135°C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 166° C.

Beispiel 13

14 g Anilin werden in 200 ecm trockenem Dioxan mit 8 g Natriumamid 3 Stunden gekocht. Dann leitet man in die siedende Lösung etwa ^x/₂ Stunde trockenes Kohlenoxysulfid ein, tropft anschließend 22 g Diäthylaminoäthylchlorid in 50 ecm Dioxan zu und läßt weitere 3 bis 4 Stunden kochen. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, über Essigsäurelösung gereinigt und wieder in Äther übergeführt. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Man gewinnt Phenylcarbämidsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,5 mm 135°C.

Beispiel 14

31g 3-Chlorphenylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 38 g 2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-butylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 54 g 3-Chlorphenylcarbamidsäure - 2 - (N - Methylpiperazinyl) - N' - butylthioester vom Schmp. 105⁰C.

Beispiel 15

31g 3-Chlorphenylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 32 g 2-Piperidinopropylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 36 g 3-Chlorphenylcarbamidsäure-(2-Piperidino-propyl)-thioester-hydrochlorid vom Schmp. 135° C.

Beispiel 16

31g 3-Chlorphenylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 32,5 g 2-Morpholinopropylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 43 g 3-Chlorphenylcarbamidsäure-(2 - Morpholinopropyl) -thioester-hydrochlorid vom Schmp. 175 ⁰C.

Beispiel 17

40

38,6 g 3,4,6-Trichlorphenylisocyanat werden in 500 ecm Benzol mit 35 g 2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propylthiol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4,6-Trichlorphenylcarbamidsäure-2-(N-Methylpiperazinyl)-N'-propylthioesterhydrochlorid vom Schmp. 211⁰C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylthiocarbamidsäure-S-alkylester der allgemeinen Formel

X —NH-CO-S —A —N<

Ri
R₂

55

in der X einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette und Ri und R2 Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder gegebenenfalls verzweigte Alkylenketten bedeuten, die entweder unter sich oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rest verknüpft sein können, und deren Säureadditions- und quartären Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß man entweder
a) Isocyanate der Formel

X-N=C=O

in der X die obengenannte Bedeutung hat, mit basisch substituierten Thiolalkoholen der Formel

HS — A — N<

Ri
'R₂

in der A, Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt, oder indem man

b) die Synthese stufenweise vollzieht, indem man die obengenannten Isocyanate mit solchen Thioalkoholen umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitril- oder Carbonamidgruppe tragen, und anschließend diese Substituenten in die tertiäre Aminogruppe überführt, oder indem man

c) Amine der Formel

X-NH₂

in der X die obengenannte Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel

Hal —CO-S —A —N<

Ri
R₂

in der Hai ein Halogenatom bedeutet und X, A, Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, unter Bildung der Verfahrensprodukte umsetzt, oder indem man

d) die Synthese stufenweise vollzieht, indem man die obengenannten Amine gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit solchen Halogenameisensäureestern umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitril- oder Carbonamidgruppe tragen, und anschließend diese Substituenten in die tertiäre Aminogruppe überführt, oder indem man

e) Salze von Carbonamidthiosäuren der Formel

X-NH-C^

SH

mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der Formel

HO — A — N<

Ri
R₂

in denen X, Ar, Ri und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt, oder indem man f) die Synthese stufenweise vollzieht, indem man die obengenannten Salze von Carbamidthiosäuren mit reaktionsfähigen Estern solcher

Alkohole umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitril- oder Carbonamidgruppe tragen, und anschließend diese Substituenten in die tertiäre Aminogruppe überführt,

und gegebenenfalls die nach a) bis f) erhaltenen Produkte in ihre quartären Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 896 490; britische Patentschriften Nr. 599 178, 599 179.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.