DE1129494B - Verfahren zur Herstellung eines wasserloeslichen Aminomethyltetracyclinderivats - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Aminomethyltetracyclinderivats Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Aminomethyltetracyclinderivats.
• Es ist bekannt, daß organische Verbindungen mit wenigstens einem aktiven Wasserstoffatorn durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels der Aminomethylierung unter Substitution des aktiven Wasserstoffatoms zugänglich sind. Es ist ferner bekannt, diese Umsetzung auf die Tetracycline, ihre Isomeren und ihre Anhydroverbindungen anzuwenden. Man erhält bei dieser Reaktion lösliche Derivate des Tetracyclins.
• Es wurde nun gefunden, daß man ein wasserlösliches Aminomethyltetracyclinderivat in 95- bis 980/,)iger Ausbeute erhält, wenn man als Amin N-(P-Hydroxyäthyl)-piperazin verwendet und die Kondensation von Tetracyclin, Formaldehyd und dem genannten Amin mit einer Suspension des Tetracyclins in Isopropanol durchführt, Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche 4'-(fl-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclin ist noch nicht beschrieben. Der 4-(fl-Hydroxyäthyl)-piperazinomethylrest ist vermutlich an das Carboxyamidstickstoffatom des Tetracyclins gebunden, entsprechend folgender Formel: Das Verfahrensprodukt ist eine stabile Substanz, die selbst bei einem p-H-Wert nahe dem Neutralpunkt eine hohe Löslichkeit in Wasser aufweist. Sie zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß ihre Toxizität und ihre lokale Reizwirkung, verglichen mit anderen, bereits bekannten Aminomethyltetracyclinderivaten, beträchtlich vermindert und außerordentlich gering sind. Die neue Verbindung ist daher für den menschlichen Organismus sehr gut verträglich, insbesondere wenn sie in Form wäßriger Lösungen durch intramuskuläre Injektionen verabreicht wird.
• Mikrobiologische Untersuchungen haben ergeben, daß die antibiotische Aktivität der Tetracyclinbase durch die Einführung des Substituenten nicht verändert wird. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung besitzt, bezogen auf Tetracyclinbase, die gleiche Aktivität und das gleiche antibakterielle Spektrum wie die Tetracyclinbase selbst, das heißt 1 g des neuen 4#-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclins entspricht 756mg Tetracyclinbase. Für die Toxizität (DL..) wurde der gleiche Wert bestimmt wie für Tetracyclinhydrochlorid,.-- d- h., - sie liegt in der Größenordnung von 145 mg/kg, berechnet als Tetracyclinbase (an der Maus)-.
• Die Löslichkeit des erfindungsgemäß erhaltenen Produkts in Wasser, die beträchtlich über 1,55 g/ccm liegt, ist wesentlich höher als die des Tetracyclinhydrochlorids mit 0, 1 g/ccm (V. S. Pharm., XV. Auflage, S. 727) und größer als diejenige des Pyrrolidylmethyltetracyclins (1,25 g/cem nach W. Siedel und Mitarbeitem in - Münch. med. Wochenschr., 100 [1958], S.661).
• Mit der neuen Verbindung ist es auf Grund ihrer starken Löslichkeit möglich, bei der intramuskulären Verabreichung merklich höhere Blutspiegel als mit den bereits bekannten Tetracyclinderivaten zu erzielen.
• Es ist überraschend, daß die Reaktion von in Isopropanol suspendiertem Tetracyclin mit Formaldehyd und N-(fl-Hydroxyäthyl)-piperazin mit Ausbeuten zwischen 95 und 980/, verläuft, da sich bei der Umsetzung von in einem Lösungsmittel gelösten Tetracyclin mit Formaldehyd und dem genannten Amin analog dem bekannten Verfahren nur Ausbeuten zwischen 60 und 800/, erreichen lassen. Außerdem wurde.bei.Versuchen, in Isopropanol suspendi6rtes Tetracyclin mit anderen Aminen und Formaldehyd umzusetzen, ein beträchtliche Erniedrigung der Ausbeute beobachtet.
• Das folgende Beispiel -erläutert die, Erfindung. Beispiel Zu einer Lösung von' 7 g- N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperaziii in. 150-ccm Isopropanol gibt man 1,55 g Paraformaldehyd und..er.wirmt 30 Minuten auf 60'C, um eine vollständige Lösung-zu erzielen..-Nach Ab- kühlen der Lösung auf 40'C gibt man 22,2 g wasserfreie Tetracyclinbäse in Form eines sehr' feinen Pulvers zu und läßt die Reaktion 3 Stunden unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstroms -ablaufen. Dann saugt man auf einer Nutsche ab und wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 20 ccm lsopropanol. Man suspendiert den kristallinen Filterkuchen in 100 ccm wasserfreiem Äther, filtriert erneut und wäscht. dreinial mit 50 ccm wasserfreiem Äther. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 29,6 g N'-(fl-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclin, was einer Ausbeute von 980/, entspricht.
• Das4'-(P-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclin besitzt folgende Eigenschaften: Blaßgelbes Kristallpulver, geruchlos, schwach bitter, stark löslich in Wasser (> 1,5 g/ccm), löslich in Methanol und Formamid, schwach löslich in Äthanol und Isopropa-nol, unlöslich in Äther, Benzol und Chloroform.
• Der pn-Wert einer 20/,igen wäßrigen Lösung liegt bei 7,4 bis 7,6.
• F. 162 bis 163'C unter Zersetzung (unkorrigiert). [a]IDI = -175 IL 3' (in 0,50/,iger Lösung in Methanol). [oc]-'0 = -195 3' (in #O,59/0iger Lösung in Wasser). D UV.-Absorption: Eine Lösung in 11/1,-HCI mit einem Gehalt von 10,y/ceni_besitztein Absorptionsmaximum bei 35 m[i (E = 0,244). Analysle für CjgH3809N4: Berechnet C 59,37 ?/DY- H 6,53 0/0 N 9,55 0/0; gefuiid'en--..-...C58,930/",H"6,720/0,N9,420/,.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Aminomethyltetracychnderivats durch Kondensation von -Tetracyclin mit einem Amin und Formaldehyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin verwendet und die Kgndensatioift -mit -einer Suspension des Tetracyghns--in Isopropanol durchführt. - .- In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 1044 806.