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Verfahren zur Herstellung von dl-trans-Dihydrochrysanthemumcarbonsäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von dl-trans-Dihydrochrysanthemumcarbonsäure.
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Es ist bekannt, daß die Dihydrochrysanthemumcarbonsäure, wie die Chrysanthemumcarbonsäure,
zu einer Klasse von Produkten gehört, von denen gewisse Ester sehr interessante
Insektizide einerseits auf Grund ihrer großen Wirksamkeit und andererseits auf Grund
ihrer geringen Toxizität gegenüber Menschen und Warmblütern sind. Manweiß auch,
daß diese Säure zwei stereoisomere Formen, nämlich die cis- und trans-Form, bildet
und daß die Derivate der trans-Form eine größere Wirksamkeit als die Derivate der
cis-Form besitzen.
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Bis jetzt wurde die Dihydrochrysanthemumcarbonsäure durch Hydrierung
der Chrysanthemumsäure hergestellt, welche ihrerseits durch Hydrolyse von Pyrethrinen
natürlichen Ursprungs oder nach der Synthese von Staudinger und Mitarbeitern (Helv.
Chim. Acta, Bd.7, 1924, S.390), wiederholt von Campbell und Mitarbeitern (Journ.
Chem. Soc., 1945, S. 283) erhalten wird. Diese Synthese, die ausgehend von der Umsetzung
von Diazoessigsäureäthylestex mit 2,5-Dimethylhexadien-(2,4) zu einem Gemisch der
cis- und trans-dl-Chrysanthemumcarbonsäure führt, ist jedoch wegen der Instabilität
des Diazoessigsäureäthylesters ziemlich schwierig. Die damit verbundene Gefahr macht
die Anwendung in technischem Maßstab sehr schwierig.
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Eine ähnliche Synthese, bei welcher der Diazoessigsäureäthylester
durch Diazoacetonitril ersetzt ist, führt zur reinen trans-Chrysanthemumcarbonsäure,
ist jedoch noch schwieriger und gefährlicher als die obengenannte.
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Aus der deutschen Patentschrift 965 580 ist es bekannt, daß Verbindungen
mit einer aktiven Methylengruppe mit Derivaten der x-Cyano-x,ß-dichlorprionsäure
unter Bildung von Derivaten des Cyclopropans reagieren.
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Weiterhin ist es aus Compt. rend. h6bd., Bd.245,1957, S. 2304 bis
2306, bekannt, daß der y-Chlorbuttersäureäthylester und seine Monoalkyl- oder Monoarylderivate
zu Cyclopropanderivaten cyclisiert werden können.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der trans-dl-Dihydrochrysanthemumcarbonsäure
gefunden, das vollständig frei von irgendeiner gefährlichen Maßnahme und viel einfacher
als die bis jetzt bekannten Verfahren ist. Dieses neue Verfahren besteht darin,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom, oder einen Rest
wie den p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest, A den Rest - C N oder einen
Rest - C O O R bedeutet, wobei R einen niedrigen Alkylrest, vorzugsweise den Methyl-
oder Äthylrest, darstellt und in der einer der Reste R1, R2 bzw. R3, R4 einen Isobutylrest
und ein Wasserstoffatom und der andere zwei Methylreste bedeutet, in Gegenwart eines
alkalischen Mittels zu erhitzen.
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Das Produkt dieser Reaktion, das ein Cyclopropanderivat der allgemeinen
Formel
ist, wird anschließend durch alkalische Hydrolyse und Ansäuern in die trans-dl-Dihydrochrysanthemumcarbonsäure
übergeführt.
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Es ist nicht voraussehbar gewesen, daß bei Verbindungen der allgemeinen
Formel I, die nur eine
aktivierende Gruppe enthalten und außerdem
stark mit Alkylsubstituenten belastet sind, eine derartige Cyclisierungsreaktion
möglich sein würde.
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Als alkalisches Mittel zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I in Verbindungen der allgemeinen FormelII kann man insbesondere ein Alkalialkoholat,
vorzugsweise tertiäres Natriumbutylat oder -amylat, oder andere alkalische Mittel,
wie Natriumamid oder Natriumhydrid, verwenden. Die Cyclisierungsreaktion kann in
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Amid
einer niederen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise in Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid, durchgeführt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus Alkylidenacetonitrilen,
Älkylidencyanessigsäureestern oder Alkylidenmalonsäureestem hergestellt werden.
Die verschiedenen Wege zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können wie
folgt schematisch dargestellt werden:
Bei dem unter (a) dargestellten Weg erhitzt man ein Gemisch aus Isovalerianaldehyd
und dem Nitril (a1) unter Stickstoff, wobei man von Zeit zu Zeit ein Acylperoxyd
als Katalysator, beispielsweise Benzoylperoxyd, zusetzt. Als Verbindung der Formel
»a1« kann man Isopropyliden-(2)-cyanessigsäureäthylester und 3,3-Dimethylacrylsäurenitril
verwenden. Falls zu dieser Umsetzung eine Carbalkoxyverbindung eingesetzt wurde,
führt man anschließend eine milde Hydrolyse durch, die nur den Carbalkoxyrest angreift,
und decarboxyliert dann die in Freiheit gesetzte Säure durch Erhitzen. Anschließend
wird das 3,3,6-Trimethyl-4-oxoheptansäurenitril, Kp.o,s = 95 bis 96°C, das nach
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther (Siedebereich 60 bis
80°C) bei 120 bis 120,5°C schmilzt, durch Reduktion in das 3,3,6-Trimethyl-4-hydroxyheptansäurenitril,
ungefärbte, ölige Flüssigkeit, Kp.l = 99 bis 100°C, übergeführt. Man verwendet hierzu
eine Reduktionsmethode, die die Nitrilgruppe nicht angreift. Zu diesem Zweck kann
man entweder Lithiumaluminiumtributoxyhydrid oder Kaliumborhydrid verwenden oder
durch funktionellen
Austausch mit einem Alkohol nach der Methode
von Meerwein arbeiten. Anschließend wird das 3,3,6-Trimethyl-4-hydroxyheptansäurenitrü
durch Veresterung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.
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Bei der unter (b) angegebenen Arbeitsweise setzt man Isovalerianaldehyd
mit einem Malonsäureester, insbesondere mit Malonsäuremethyl- oder -äthylester oder
mit einem Cyanessigsäureester um.
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Den so erhaltenen Isovalerylidenmalonsäureester, z. B. Äthylester,
Kp. o,$ = 99 bis 100°C, (oder -cyanessigsäureester) der Formel (b1) kondensiert
man anschließend mit Acetaldehyd in Anwesenheit eines Acylperoxyds als Katalysator,
beispielsweise Benzoylperoxyd, und erhält so einen 1'-Acetylisoamylmalonsäureester,
z. B. Äthylester Kp. a,4 = 107 bis 110°C, Kp. @,os 80 bis 81'C und nD = 1,4410,
(oder cyanessigsäureester). Durch Verseifen mit Natronlauge und Erhitzen führt man
den Ester der Formeln (b2) oder (b3) in die freie 5-Methyl-3-acetylhexansäure vom
Kp. 1,25 = 128 bis 130'C oder das Nitril über. Hat man die Säure der Formel (b5)
hergestellt, so führt man anschließend eine Veresterung mit einem Alkohol R O H,
beispielsweise Methanol oder Äthanol, durch, behandelt den so erhaltenen Ketoester
der Formel (b6), z. B. 5 - Methyl - 3 - acetylhexansäureäthylester Kp. 1_ 2 = 90'
C und nD = 1,4320, mit einem Methylmagnesiumhalogenid, beispielsweise Methylmagnesiumchlorid,
-bromid oder jodid, und zersetzt die so gebildete Komplexverbindung beispielsweise
durch Behandlung in wäßrigem schwefelsaurem Medium in der Kälte. Man erhält so das
4,4-Dimethyl-3-isobutyl-y-butyrolacton der Formel (b$), Kp. 0,s = 83 bis 87'C und
nIö = 1,4452. Durch Einwirkung einer Halogenwasser-Stoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff
oder Bromwasserstoff, in alkoholischem Medium, beispielsweise in Methanol oderÄthanol,wird
dieses Lacton in eineVerbindung der allgemeinen Formell übergeführt. Dieser Behandlung
kann vorteilhaft eine Behandlung mit Thionylchlorid vorausgehen. Hat man dagegen
das Nitril der Formel (b4) hergestellt, so setzt man dieses mit einem Methylmagnesiumhalogenid,
vorzugsweise Methylmagnesiumchlorid, -bromid oder jodid, um und trennt nach Hydrolyse
der gebildeten Komplexverbindung in schwefelsaurem Medium den Nitrilalkohol der
Formel (b.,) ab und führt diesen durch Veresterung in eine Verbindung der allgemeinen
Formel I über.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 a) Man
erhitzt 11 g p-Toluolsulfonat des 3,3,6-Trimethyl-4-hydroxyheptansäurenitrils mit
4,1g Natriumamid in 55 ccm Dimethylformamid 12 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen
gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert fünfmal mit je 60 ccm Äther.
Nach Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man durch Destillation 4,9 g dl-trans-Dihydrochrysanthemumcarbonsäurenitril,
eine ungefärbte, bewegliche Flüssigkeit vom Kp. l = 58 bis 60°C und n ö = 1,4417.
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b) Manerhitzt0,8 gDihydrochrysanthemumcarbonsäurenitril mit 1,2 g
Kaliumhydroxyd in 20 ccm Glykol 24 Stunden unter Rückfluß und versetzt dann das
Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit 30 ccm Wasser. Man extrahiert die nicht verseifbaren
Anteile mit Äther, säuert die Mischung auf einen pH-Wert unterhalb 1 an und extrahiert
mit Äther. Die Ätherlösungen werden erneut sechsmal mit je 5 ccm einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Man säuert die Bicarbonatextrakte an
und extrahiert sie viermal mit je 5 ccm Äther. Nach Trocknen über Natriumsulfat
und Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 0,685 g eines sehr hellgelben Öls,
das durch Destillation ein ungefärbtes Öl von Kp. o,$ = 98 bis 100°C und no = 1,4478
liefert und dessen Infrarotspektrum identisch mit demjenigen des durch Hydrierung
einer durch Synthese erhaltenen Probe von dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure erhaltenen
Produkts ist.
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Das p-Toluolsulfonat des 3,3,6-Trimethyl-4-hydroxyheptansäurenitrils
wird durch Einwirkung einer Pyridinlösung von p-Toluolsulfonsäurechlorid auf 3,3,6-Trimethyl-4-hydroxyheptansäurenitril
hergestellt. Nach 48stündigem Aufbewahren in Eis wird das Gemisch auf Eis gegossen.
Es bildet sich ein Öl, das sich nach Abtrennen nach und nach verfestigt, wobei es
gelbe Kristalle bildet, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und
Petroläther (Siedebereich 35 bis 50°C) ein Produkt vom F. 78 bis 79°C liefern.
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Man erhält zunächst den 2-Cyano-3,3,6-trimethyl-4-oxoheptansäureäthylester
vom Kp. o,1 = 118°C und nö = 1,4480. Beispiel 2 a) 5 g auf 0'C gehaltenes 3,3,6-Trimethyl-4-hydroxyheptansäurenitril
versetzt man mit 2 ccm wasserfreiem Pyridin und dann langsam unter Rühren mit 3,7
g Methansulfonylchlorid. Nach Stehenlassen über Nacht bei O' C erstarrt das
Gemisch. Man gibt 2 ccm Pyridin zu und gießt die Mischung auf Eis. Dann extrahiert
man sie mit Benzol und wäscht die Benzolextrakte mit 2 n-Salzsäure, mit 2 n-Natronlauge
und schließlich mit Wasser. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und entfernt
das Lösungsmittel.
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Der erhaltene rohe Ester wird in 25 ccm wasserfreiem Dimethylformamid
gelöst und mit 2 g Natriumamid versetzt. Es tritt eine ziemlich lebhafte Reaktion
ein. Dann erhitzt man das Gemisch 12 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Anschließend
gießt man es auf Eis und extrahiert es mit Äther. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat
getrocknet, eingedampft und destilliert. Man erhält 3,1 g trans-Dihydrochrysanthemumcarbonsäurenitril,
das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen identisch ist. Beispiel 3 a) Man sättigt
eine Lösung von 5 g 4,4-Dimethyl-3-isobutyl-y-butyrolacton in 22 ccm absolutem Äthylalkohol
mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff und läßt die Mischung 40 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen.
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Dann verdampft man zwei Drittel des Lösungsmittels im Vakuum, gießt
den Rückstand auf Eis, extrahiert die zuvor mit Natriumchlorid gesättigte wäßrige
Phase mit Äther, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel.
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Man erhält 4,2g rohen Chlorester, der mit der doppelten Menge der
theoretischen- Menge einer Benzollösung von tertiärem Natriumamylat (20 ccm einer
2,2 n-Lösung in Benzol) cyclisiert wird. Man läßt das Gemisch 4 Stunden sieden und
dann über Nacht stehen. Am nächsten Tag setzt man 5 ccm Wasser zu und extrahiert
es sorgfältig mit Äther.
Die Ätherextrakte werden von eventuell
vorhandenen äthylenischen Produkten durch Verrühren mit einer gesättigten Kaliumpermanganatlösung
befreit. Nach Abtrennen und Trocknen der organischen Schicht destilliert man und
erhält 1,9 g dl-DihydrochrysanthemumcarbonsäureäthylestervomKp.IB=108 bis 111 °
C und n21 = 1,4272.
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b) 2 g dl-trans-Dihydrochrysanthemumcarbonsäureäthylester werden durch
Erhitzen in Gegenwart von 1 g Kaliumhydroxyd, das in 15 ccm Methylalkohol gelöst
ist, verseift. Man erhält 1,070 g dl-trans-Di hydrochrysanthemumcarbonsäure, die
mit der gemäß Beispiel 3 erhaltenen identisch ist. Beispiel 4 5 g des 4,4-Dimethyl-3-isobutyl-y-butyrolactons
werden in 30 ccm wasserfreiem Benzol gelöst. Man setzt 5 ccm Thionylchlorid zu und
erhitzt die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung
in 25 ccm äthanolische Salzsäure unter Rühren ein. Man läßt das Gemisch 2I/2 Stunden
stehen, dampft die Lösungsmittel anschließend ab und erhält den Chlorester durch
Destillation.
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Man erhält 5 g einer ungefärbten Flüssigkeit vom Kp. I = 90°C und
n-'05= 1,4435.
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4 g dieses Chloresters werden durch 4stündiges Erhitzen mit 20 ccm
einer 2,2 n-tertiären Natriumamylatlösung in Benzol (doppelte Menge der Theorie)
cyclisiert. Dann läßt man das Gemisch über Nacht stehen.
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Man arbeitet es, wie im Beispiel 4 beschrieben, auf und erhält 1,9
g Ester vom Kp. 30 = 110 bis 115'C
und nEÖ = 1,4282, dessen Analyse derjenigen
des dl - traps - Dihydrochrysanthemumcarbonsäureäthylesters entspricht und identisch
mit dem Produkt aus Beispiel 3 ist.
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Für die Herstellung des Ausgangsmaterials wird Schutz im Rahmen der
vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.