DE1105410B

DE1105410B - Verfahren zur Herstellung von stimulierend wirksamen Hydrazinderivaten

Info

Publication number: DE1105410B
Application number: DEF29499A
Authority: DE
Inventors: Dr Hartmund Wollweber; Dr Rudolf Hiltmann; Dr Wolfgang Wirth; Dr Horst Kreiskott
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1959-09-30
Filing date: 1959-09-30
Publication date: 1961-04-27
Also published as: FR818M; CH390272A; GB902711A

Description

Es wurde gefunden, daß Hydrazine der allgemeinen Formel

R —fCHl —CH-NH-NH-R'"

R'

R"

sich durch ihre starke stimulierende Wirkung auszeichnen. In der Formel bedeuten R' und R" Wasserstoff oder niederes Alkyl, R den Bicycloheptyl- oder den Bicycloheptenylrest, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein können, R'" Wasserstoff, eine Carbalkoxy- oder eine Acylgruppe und η 0 oder 1.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Hydrazine kommen alle Verfahren in Betracht, die für den Aufbau primärer aliphatischer Hydrazine geeignet sind.

So kann man z. B. reaktionsfähige Ester, wie Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- oder Arylsulfonsäureester, von Alkoholen der Formel

R-

CH
R'

CH- OH
R"

in der R, R', R" und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin, Acylhydraziden oder Carbalkoxyhydrazinen umsetzen.

Oder man kann Amine der Formel

R —

CH
R'

-CH-R"

-NH₀

mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure umsetzen.

Oder man kann Carbonylverbindungen der Formel

R —

CH
R'

-C = O

R"

mit Hydrazin oder Acylhydraziden oder mit Carbalkoxyhydrazinen umsetzen und gleichzeitig oder anschließend nach Isolierung des entsprechenden Hydrazone reduzieren. Ferner kann man die erhaltenen Acylhydrazine oder Carbalkoxyhydrazine hydrolysieren, oder man kann die erhaltenen freien Hydrazine durch Einwirkung entsprechender Ester, wie Kohlensäureester, Essigester oder Propionester, in die /3-Acylhydrazide oder die Carbalkoxyhydrazine überführen.

Die freien Hydrazine sind farblose Flüssigkeiten, die sich im Vakuum am besten unter Stickstoff ohne Zersetzung destillieren lassen. Beim Stehen an der Luft zersetzen sie sich allmählich unter Abspaltung von Verfahren zur Herstellung

von stimulierend wirksamen

Hydrazinderivaten

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Hartmund Wollweber, Dr. Rudolf Hiltmann,
Dr. Wolfgang Wirth und Dr. Horst Kreiskott,

Wupp ertal-Elb erf eld,
sind als Erfinder genannt worden

Stickstoff. Die erfindungsgemäß hergestellten Hydrazine, deren Acyl- oder Carbalkoxyderivate bilden mit anorganischen oder organischen Säuren gut kristallisierte Salze, die sich in Wasser lösen. Die Salze der freien Hydrazine sind beständig und lassen sich ohne Zersetzung an der Luft aufbewahren.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Hydrazinderivate sowie ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. So weisen die nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen a-[l -(2-Bicyclo-[2,2,1]-heptyl)-äthyl]-jß-carbäthoxyhydrazin (I) und l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylhydrazin (II) sowie das nach Beispiel 5 erhaltene !-(^-Bicyclo-p^lJ-hept-S-enylJ-äthylhydrazin (IV) in der Stimulierung an der »verstimmten« Maus und an dem durch Geruchsstoffe »verstimmten« Goldhamster eine fünf- bis sechsmal stärkere Wirkung und in der Antireserpinwirkung eine mindestens gleiche bis fünfmal stärkere Wirkung als das im Handel befindliche a-Isopropyl-/S-isonicotinoylhydrazin (III) auf, wie aus nachfolgender Tabelle hervorgeht:

	Stimulation	Stimulation	Antireserpin-
	Maus D₁₀₅₀	Hamster D,_;40	wirkung Hamster Ö_E50
	mg/kg	mg/kg	mg/kg
I	15	20	5
II	20	25	25
III	100	100	25
IV	50	40	50

Beispiel 1

69 g 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylmethylketon werden in 200 ml Benzol mit 52 g Hydrazincarbonsäureäthylester

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so lange unter Rückfluß erhitzt, bis im Wasserabscheider die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Man destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 86 g 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylmethylketoncarbäthoxyhydrazon, F. 213 bis 214° C.

21,2 g 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylmethylketoncarbäthoxyäthylhydrazon werden in 100 ml Eisessig mit 100 mg PtO₂ bei 2O⁰C hydriert. Man destilliert das Lösungsmittel anschließend im Vakuum ab, nimmt in Äther auf, wäscht mit Kaliumcarbonatlösung und erhält nach der Destillation 19g a-[l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthyl]-_JS-carbäthoxyhydrazin, Kp._0j2 130° C, Hydrochloride 161° C.

30 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Lösung von 9 g NaOH in 100 ml Alkohol und 4 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man macht die Lösung mit Salzsäure schwach sauer, engt sie im Vakuum ein und fügt zu dem Rückstand Äther und Pottaschelösung. Die ätherische Lösung hinterläßt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 21 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylhydrazinKp.₁₂114bisll5°C; Hydrochlorid F. 115⁰C.

Beispiel 2

75 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylchlorid, 70 g Hydrazinhydrat, 250 ml Dioxan werden 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man säuert an, destilliert alles Flüchtige im Vakuum ab, versetzt mit Pottaschelösung und äthert aus. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 35 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylhydrazin vom Kp.12 114 bis 115°C. Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylchlorid kann auf folgendem Wege hergestellt werden: 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylmethylketon wird katalytisch zu 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylmethylcarbinol vom Kp.₁₃ 89 bis 9O⁰C hydriert und anschließend mit Thionylchlorid in 1-(2-Bicyclo-[2,24]-heptyl)-äthylchlorid, Kp.₁₂ 70 bis 74⁰C, übergeführt.

Beispiel 3

71 g 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylaceton werden mit 54 g Hydrazincarbonsäureäthylester 1 Stunde auf 80⁰C erhitzt. Das erhaltene 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylacetoncarbäthoxyhydrazon, 121 g, kristallisiert beim Erkalten aus.

100g2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylacetoncarbäthoxyhydrazin werden in 500 ml Alkohol bei 80 bis 9O⁰C mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 84 g a-[2-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-isopropyl]-/?-carbäthoxyhydrazin, Kp._o ₁ 120 bis 125°C; Hydrochlorid F. 134 bis 135°C.

74 g der vorstehenden Verbindung werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert. Man erhält 45 g 2-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-isopropylhydrazin, Kp.₁₂ 128°C; Hydrochlorid F. 150 bis 151°C.

Beispiel 4

31 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylhydrazin werden mit 30 g Kohlensäurediäthylester in 100 ml Alkohol 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Gemisch anschließend im Vakuum und erhält 35 g a-[l-(2-Bicydo-[2,2,l]-heptyl)-äthyl]-/S-carbäthoxyhydrazin vom Kp._0i2 130⁰C; Hydrochlorid F. 160 bis 161°C.

Beispiel 5

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 100 g (2-Bicyclo-[2,2,l]-hept-5-enyl)-methylketon und Hydrazincarbonsäureäthylester 143,4 g (2-Bicyclo-P^lj-hept-S-enylj-methylketoncarbäthoxyhydrazin hergestellt.

Zu einer Lösung von 55 g der vorgenannten Verbindung in 250 ml Methanol wird eine Lösung von 20 g Natriumborhydrid in 200 ml Methanol eingetropft. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 50⁰C, zersetzt es mit 200 ecm Wasser und 50 ecm Eisessig. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsprodukt nach dem Alkalisieren mit konzentrierter NaOH in Äther aufgenommen. Man erhält nach der Destillation das Ci-[I- (2-Bicyclo- [2,2,1] -hept-5-enyl) -äthyl] -ß-carbäthoxyhydrazin, Kp._Otl 125°C; Phosphat, F. 140⁰C.

Die vorgenannte Verbindung wird mit einer Lösung von 7 g Natrium in 100 ml Alkohol und 8 ml Wasser

ίο über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Salzsäure schwach angesäuert und im Vakuum eingedampft. Nach Zufügen von konzentrierter Natronlauge wird in Äther aufgenommen und destilliert. Man erhält 10,2 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-hept-5-enyl)-äthylhydrazin, Ep.,,,., 74 bis 76°C; Phosphat, F. 135 bis 138°C.

Beispiel 6

Zu 120 ecm Wasser, 10 g KOH und 70 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptenyl)-äthylamin tropft man unter Rückfluß und Rühren mit einem Vibrorührer 9,9 g (0,083 Mol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 50 ecm Eiswasser in 30 Minuten ein. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 70 ecm Eisessig angesäuert und etwa 50 ecm aus dem Reaktionsprodukt abdestilliert. Dann fügt man bei 50° C 9 g Benzaldehyd unter Rühren in 10 Minuten hinzu, kühlt die Mischung ab und extrahiert das Benzalhydrazonderivat mit Äther. Zur ätherischen Lösung fügt man 20 g Oxalsäure und destilliert mit Wasserdampf den Benzaldehyd über. Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird zur Trockne im Vakuum eingedampft, mit konzentrierter Natronlauge versetzt und in Äther aufgenommen. Nach der Destillation erhält man 9 g l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-äthylhydrazin, Kp.₁₂ 114 bis 115⁰C; Hydrochlorid, F. 115° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von stimulierend wirksamen Hydrazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) reaktionsfähige Ester, wie Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- oder Arylsulfonsäureester, von Alkoholen der allgemeinen Formel

R-

CH

R'

— CH-OH

R"

b)

wobei η = 0 oder 1, R' und R" Wasserstoff oder niederes Alkyl und R den Bicycloheptyl- oder den Bicycloheptenylrest, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten, in an sich bekannter Weise mit Hydrazin oder Acylhydraziden oder Carbalkoxyhydrazinen umsetzt oder daß man
Amine der allgemeinen Formel

R —

CH

R'

■CH-NH,

R"

in

der R, R', R" und η die obengenannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure umsetzt oder daß man
c) Carbonylverbindungen der Formel

R-

CH
R'

C=O
R"

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in der R, R', R" und η die obengenannten acyliert oder carbalkoxyliert bzw. erhaltene Acyl-

Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise oder Carbalkoxyhydrazine zu den entsprechenden

mit Hydrazin, Acylhydrazinen oder Carbalkoxy- Hydrazinen hydrolysiert und die erhaltenen

hydrazinen umsetzt, gleichzeitig oder anschließend Basen gegebenenfalls in üblicher Weise mit

reduziert, die erhaltenen Reaktionsprodukte ge- 5 anorganischen oder organischen Säuren in Salze

wünschtenfalls in üblicher Weise am /2-N-Atom überführt.

© 109 578/4-25 Φ.61