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Verfahren zur Herstellung des 2- [2- (4-Pyridyl) -äthyl] -6-methyl-3-pyridazinons
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 2-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-6-methyl-3-pyridazinon,
das folgende Formel hat:
durch Umsetzung von 2-(4-Pyridyl)-äthylhydrazin mit Lävulinsäure oder einem Alkylester,
z. B. dem Äthylester der Lävulinsäure. Die Umsetzung von Lävulinsäure mit 2-Pyridylhydrazin
zu 1 -[Pyridyl-(2')J-3-methyl-6-pyridazinon ist bekannt; es konnte indes nicht vorausgesehen
werden, daß das Verfahrensprodukt vorliegender Erfindung die Wirkung von das Zentralnervensystem
beeinflussenden Arzneimitteln zu verlängern vermag.
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Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird 2-(4-Pyridyl)-äthylhydrazin
vorzugsweise mit Lävulinsäure umgesetzt, das bei der Reaktion gebildete Wasser z.
B. durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und dann das Reaktionsprodukt
destilliert. Es kann auch das 2-(4-Pyridyl)-äthylhydrazin mit einem Alkyllävulinat
umgesetzt, der Alkohol durch Destillation entfernt, das Reaktionsprodukt destilliert
und dieses gegebenenfalls umkristallisiert werden. Durch das Verfahrensprodukt werden,
wie gefunden wurde, das Zentralnervensystem beeinflussende Arzneimittel, wie Natrium-5-äthyl-5-(1
-methylbutyl)-barbiturat, Natrium-5-(t -cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylbarbiturat,
2-Chlor-tO-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin, Glyceryl-o-toluylenäther, Strychnin
und Diphenylhydantoin, potenziert, d. h., die Dauer ihrer Wirkung wird verlängert,
oder diese werden wirksamer gemacht, so daß kleinere Mengen des Arzneimittels angewendet
werden können, als ohne die neue potenzierende Verbindung möglich ist.
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Die Verlängerung der Einwirkungsdauer von das Zentralnervensystem
beeinflussenden Arzneimitteln, die dadurch erreicht wird, daß man sie mit der neuen
potenzierenden Verbindung zugleich oder auch diese vor jenen verabreicht, ist von
besonderer Bedeutung bei chirurgischen Eingriffen und bei der Geburtshilfe. Die
Verringerung der üblicherweise bei zentral wirkenden Arzneimitteln erforderlichen
Dosen ist wiederum besonders wichtig, wenn ärztliche Noteingriffe erforderlich werden.
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Das Verfahrensprodukt hat als solches keine feststellbare Wirkung
auf das Zentralnervensystem; es ist ferner,
wie festgestellt wurde, ungiftig. Die
wertvolle physiologische Wirkung tritt zu Tage, wenn das Verfahrensprodukt Tieren
zugleich mit bekannten, zentral wirkenden Arzneimitteln, z. B. Mäusen per os oder
intraperitoneal, in Mengen von etwa 40 bis etwa 220 mg/kg verabreicht wird. Die
angegebene Menge kann je nach dem gewünschten Ausmaß der Potenzierung und den jeweilig
angewendeten, das Zentralnervensystem beeinflussenden Arzneimitteln geändert werden.
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Um die potenzierende Wirkung des Verfahrensproduktes auf die Narkose
mit Natrium-5-(1-cyclohexen l-yl)-1,5-dimethylbarbiturat zu prüfen, wurden in Reihenversuchen
Mäusen intraperitoneal jeweils 100 mg des Narkosemittels und per os 40 bis 220 mg/kg
des Verfahrensproduktes verabreicht und dadurch eine Verlängerung der Schlafzeit
um 66 bis 6260/, erzielt. In einer weiteren Versuchsreihe wurde festgestellt, daß
die höchste potenzierende Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung des Narkosemittels
und des Verfahrensproduktes eintritt.
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Reihenversuche an Mäusen ergaben ferner, daß die krampfhemmende Wirkung
von Diphenylhydantoin durch das Verfahrensprodukt ebenfalls wesentlich gesteigert
werden kann. Es wurden jeweils 7,7 mg/kg Diphenylhydantoin und 1 Stunde vorher das
Verfahrensprodukt in Mengen von 110 bis 440 mg/kg verabreicht und dadurch eine Verlängerung
der krampfhemmenden Wirkung des Diphenylhydantoins bei der kleinsten Dosis des Verfahrensproduktes
um 450/o und bei der größeren Dosis um 60°/o gesteigert. Die krampfhemmende Wirkung
wurde
sogar bei der kleinsten wie bei der größten Dosis des Verfahrensproduktes
um 95 °1O gesteigert, wenn das Verfahrensprodukt 4 Stunden vor dem Diphenylhydantoin
verabreicht wurde.
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Bei der intraperitonealen Verabreichung von 40 mg/kg Natrium -5-äthyl
-5- (1 - methylbutyl) - barbiturat und 220 mglkg des Verfahrensproduktes per os
wurde bei Mäusen eine Steigerung der Narkosedauer um 778 01, festgestellt. Versuche
mit Strychnin ergaben, daß bei der Anwendung von 1,3 mg/kg Strychnin 150/o der Mäuse
getötet wurden; wenn jedoch gleichzeitig 220mg/kg des Verfahrensproduktes per os
verabreicht wurden, wurden alle Tiere getötet.
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Die Verabreichung des Verfahrensproduktes als solches oder zugleich
mit zentral wirkenden Arzneimitteln kann in einfacher Weise durch die Anwendung
geeigneter pharmazeutischer zusätzlicher Hilfsmittel und Träger in Form von Tabletten,
Kapseln, PulveIn, Heilpräparaten, Suspensionen und injizierbarer Lösemittel wie
Wasser und wäßriger mehrwertiger Alkohole erfolgen. Es ist nicht nötig, daß das
potenzierende Mittel und das Arzneimittel in derselben Form oder auf dem gleichen
Weg verabreicht werden. So kann z. B. das eine per os und das andere intraperitoneal
oder das eine intravenös und das andere per os verabreicht werden.
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Zum besseren Verständnis der Herstellung der neuen chemischen Verbindung
dienen die folgenden Beispiele.
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Beispiel 1 Es wurden zu 116 g (1 Mol) Lävulinsäure langsam unter
Mischen und Kühlen 147 g (1 Mol) 2-(6Pyridyl)-äthylhydrazin, hergestellt durch Kondensation
von 4-Vinylpyridin mit Hydrazinhydrat, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
durch Erhitzen auf dem Wasserbad unter verringertem Druck von Wasser befreit. Der
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stand wurde dann im Vakuum destilliert, wobei 200 g (92 0/o) 2-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-6-methyl-3-pyridazinonmit
einem Siedepunkt von 157,5°C bei 0,3 mm anfielen.
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Das Destillat kann aus Isopropyläther (15 ccm/g) unter Anwendung
von Holzkohle (Darco) umkristallisiert werden, wobei in einer Ausbeute von 86 0/o
ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 920 C erhalten wird.
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Beispiel 2 Es wurde eine Mischung aus 41,1 g (0,3 Mol) 2-(4-Pyridyl)-äthylhydrazin,
50 ccm Wasser,43,2 g (0,3 Mol) Äthyllävulinat und 25 ccm Alkohol auf dem Wasserbad
eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol und das Wasser wurden dann unter
Vakuum so vollständig wie möglich entfernt. Nach Abkühlen kristallisierten 68 g
des ungereinigten Rückstandes. Zwei Umkristallisationen aus 60 bis 900 C warmem
Ligroin ergaben bei Anwendung von Holzkohle, wenn man die Lösung unter Rühren langsam
abkühlen ließ, 32g (490/,) 2-{2-(4-Pyridyl)-äthyl-6-methyl-3-pyridazinon mit einem
Schmelzpunkt von 91 bis 93"C.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]
- 6-methyl -3- pyridazinon, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(4-Pyridyl)-äthylhydrazin
mit Lävulinsäure oder einem Alkylester dieseI umgesetzt wird.