DE1088963B

DE1088963B - Verfahren zur Herstellung von p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-monothiazolylhydrazonen

Info

Publication number: DE1088963B
Application number: DEF27243A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Wolfgang Schellhammer; Dr Siegfried Petersen; Dr H C Gerhard Domagk Dr
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-08-01
Filing date: 1958-12-11
Publication date: 1960-09-15

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß p-Benzochinon-monoguanyl·- hydrazon-monothiosemicarbazone, die gegebenenfalls an der Aminogruppe des Guanylrestes durch Alkylgruppen substituiert sein können, hervorragende hacteriostatische und bactericide Eigenschaften haben. Die Anwendung derartiger Verbindungen wird nur durch die relativ schlechte Verträglichkeit der Präparate beeinträchtigt. Es ist daher das Ziel weiterer Entwicklungen, Verbindungen aufzufinden, die bei gleicher Wirkung besser verträglich sind.

Es wurde nun gefunden, daß man besser verträgliche und annähernd gleich wirksame Verbindungen erhält, wenn man p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-monothiosemicarbazon mit a-Halogenfettsäuren bzw. deren Salzen oder Estern entsprechend dem folgenden Formelschema kondensiert:

NH'

.-NH₂

)=N-HN-C

^%S

R'

+ O—C=O
X—CH-R

H₂N...

C-HN-N-

>=N—NH-0

In diesen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom, ein Kation, eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Chlor- oder Bromatom.

Es entstehen dabei Derivate des4-Hydroxythiazols, die, wie oben angegeben, substituiert sind.

Als Reaktionsmedium können z. B. Alkohole, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel dienen. Man führt die Reaktion zweckmäßig bei Temperaturen aus, die im Bereich der normalen Raumtemperatur und des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegen.

Ein anderer Weg zur Herstellung der genannten p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-mono-^-hydroxythiazolyl-(2)]-hydrazone besteht darin, daß man p-Benzochinon-monoguanylhydrazon mit 2-Hydrazino-4-hydroxythiazolen, die in 5-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen tragen können, kondensiert. Als Lösungsmittel kommen dabei Alkohole, Dimethyl-Verfahren zur Herstellung

von p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-

monothiazolylhydrazanen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkus en-Bay erwerk

Dr. Karl Wolfgang Schellhammer,
Dr. Siegfried Petersen, Leverkusen,
und Dr. Dr. h, c. Gerhard Domagk,

Wuppertal-Elb erf eld,
sind als Erfinder genannt worden

formamid, Dimethylsulfoxyd und ihre Gemische mit

²ö Wasser in Frage. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart von Mineralsäuren, insbesondere von Salpetersäure.
Man erhält die Kondensationsprodukte in Form von mineralsauren Salzen, aus denen die freien Verbindungen durch Zusatz äquivalenter Mengen Ammoniak in braunen bis bläulichen Kristallenen erhalten werden.

Die Umsetzung von p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-monothiosemicarbazon mit a-Chlor-acetessigester wurde zwar beschrieben (H. Beyer, W. Liebenow und T. PyI, »Chemische Berichte«, Bd. 90 [1957], S. 1744), dabei wird aber ein p-Benzochinon-monoguanylhydrazonmono-(4-methyl-5-carbäthoxy-thiazolyl-(2))-hydrazon erhalten. Im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Konden-

4-0 sation reagiert also bei der Verwendung von a-Chloracetessigester außer dem Halogenatom noch die (β-Carbonylgruppe, nicht die Carbonestergruppierung; es entsteht also ein Thiazol und nicht ein 4-Hydroxythiazol. Das p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-mono-(4-methyl-5-carbäthoxy-thiazolyl-(2))-hydrazon, das auch direkt durch Kondensation von p-Benzochinon-monoguanylhydrazon mit 4-Methyl-5-carbäthoxy-thiazolyl-(2))-hydrazin hergestellt werden kann, wirkt ebenfalls bactericid; es ist aber im Gegensatz zu den beschriebenen neuen Verbindungen giftiger als das Ausgangsmaterial. Die bessere Verträglichkeit des neuen Verbindungstyps (C) gegenüber den bekannten Verbindungen (A und B), die ebenso wie jene das Wachstum von Streptokokken in Verdünnungen von 1:1 000 000 hemmen, sei durch

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Claims

quantitative Angaben ihrer akuten Giftigkeiten nachgewiesen.

A 0,75 B C Ratte p. o. 0,2 0,05 bis 0,01 1,0 bis 2,5 Ratte i. p. 0,1 bis 0,3 0,5 1,0 bis 2,5 Kaninchenp. o. 0,05 0,25 bis 0,5 1,0 bis 2,5 Katze p. o. erbrochen 0,05 2,5 erbrochen ohne Erbrechen vertragen

A = p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-

monothiosemicarbazon.
B = p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-mono-(4-methyl-

5-carbäthoxy-thiazolyl- (2)) -hydrazon.
C = p-BenzocMnon-monoguanylhydrazon-mono-^-hydroxy-

thiazolyl- (2) )-hydrazon.

Die Zahlen bedeuten Gramm pro Kilogramm Körpergewicht.

Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die orale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial, unter Umständen unter Beimischung noch anderer Pharrriazeutika enthalten.

Beispiel 1

13 g p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-monothiosemicarbazon werden in 150 ecm Alkohol mit 7 g Chloressigsäureäthylester 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt sich ein bräunlichgelbes Produkt ab, das abgesaugt, in 200 ecm Wasser suspendiert und mit überschüssigem Ammoniak versetzt wird. Die Brühe wird dunkler, es wird abgesaugt und aus Dimethylformamid—Wasser (3:1) umkristallisiert. Man erhält 8 g eines dunklen Kristallpulvers, das 1 Mol Kristallwasser enthält. Wird das Produkt bei Temperaturen über 100⁰C getrocknet, so ist es möglich, es kristallwasserfrei zu erhalten. Der Schmelzpunkt des p-Benzochinonmonoguanylhydrazon - mono - (4 -Tiydroxy - thiazolyl - (2)) hydrazons liegt zwischen 230 und 240⁰C (Zersetzung) und ist stark von der Erhitzungsgeschwindigkeit abhängig.

formamid—Wasser (3 :1) um. Es werden 0,5 g p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-mono-(4-hydroxy-thiazolyl-(2))-hydrazon erhalten, das in seinen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt übereinstimmt.

Beispiel 3

25,5 g p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-monothiosemicarbazon werden in 100 ecm N,N-Dimethylformamid mit 9,5 g Chloressigsäure 2¹I₂ Stunden auf 100 bis 110⁰C erhitzt. Nach der angegebenen Zeit hat sich das Hydrochlorid des p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-mono-(4-hydroxy-thiazolyl-(2)) -hydrazons kristallin abgeschieden. Man läßt abkühlen, saugt ab, suspendiert den Filterrückstand in 400 ecm Wasser und stellt mit 20 ecm konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung ammoniakalisch. Das abgeschiedene Produkt wird dann aus verdünntem Ammoniak (konzentriertes Ammoniak 1:1 mit Wasser verdünnt) umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 19 g p-Benzochinon-monoguanylhydrazon-mono-(4-hydroxy-thiazolyl-(2)) -hydrazon, das pro Mol 2 Mol Kristallwasser enthält.

PATENT4NSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von p-Benzochinonmonoguanylhydrazon-monothiazolylhydrazonen der allgemeinen Formel

TT -KT /OH

C-NH-N=/ Vn-NH-?' V-R

Beispiel 2

45

HN^:

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, daß man entweder p-Benzochinonmonoguanylhydrazon-monothiosemicarbazon mit a-Halogenfettsäuren, welche bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder deren Salzen oder Methyloder Äthylestern umsetzt oder daß man p-Benzochinon-monoguanylhydrazon mit 4-Hydroxy-thiazolyl-(2)-hydrazinen, die in 5-Stellung durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kondensiert.

1 g p-Benzochinon-monoguanylhydrazon wird in einer In Betracht gezogene Druckschriften:

Mischung von 15 ecm Alkohol, 5 ecm Wasser und 0,5 ecm Deutsche Patentschrift Nr. 965 723;

konzentrierter Salpetersäure suspendiert und mit 1,5 g »Journal of the chemical Society«, Bd. 123 (1923), I,

4-Hydroxy-thiazolyl-(2)-hydrazin versetzt. Die Mischung 50 S. 799 bis 804, und (1956) S. 713 bis 716; wird 90 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Man läßt »Bulletin de la societe chimique de France«, Bd. 17

dann abkühlen, saugt ab und kristallisiert aus Dimethyl- (1950), S. 48 bis 61.

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