DE2162468A1

DE2162468A1 - Neue Nitrofuran-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2162468A1
Application number: DE19712162468
Authority: DE
Inventors: Saburo Hachioji Tokio; Kawasaki Takao Tokio; Inmaru Daisaku Machida Tokio; Osaka Yoshiaki Tokio. C07d 41-08 Ueno
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1970-12-12
Filing date: 1971-12-13
Publication date: 1972-06-22
Also published as: JPS49182B1

Description

Neuanmeldung neue Nitrofuran-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung Priorität 12. Dezember 1970, Japan, No. 110892/1970 Die Erfindung bezieht sich auf neue Nitrofuran-Verbindungen, sowie deren Herstellung und Verwendung als Chemotherapeutica zur Behandlung bakterieller Infektionen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit starker antibiotischer Wirksamkeit und möglichst geringer Toxizität zu schaffen, Diese Aufgabe wird gelöst mit neuen Nitrofuran-Verbindungen, die gekennzeichnet sind durch die folgende allgemeine Formel worin R1 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und R2 einen Nitrobyano-Rest, ein Halogenatom oder einen Rest der Formel -(C )n-COX mit X 2 Amino-, substituierte Amino-, Hydrazlno-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppe und n = 0 oder 1, bedeuten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich als Chemotherapeutica zur Behandlung bakterieller Infektionen verwenden. Sie haben eine starke antibiotische Wirksamkeit und eine minimale Toxizität gegenüber Warmblütlern, insbesondere auch Menschen. Sie lassen sich demzufolge auch hervorragend als Konservierungsmittel, antiseptische Mittel und Zusätze zu Futtermitteln einsetzen. Es war äusserst überraschend, dass durch Einführung eines Elektronen anziehenden Substituenten in einen Thiazol-Ring in dessen 4- oder 5-Stellung eine so Uberraschende Steigerung der antibiotischen Wirksamkeit insbesondere gegen gram-negative Bakterien, erzielt werden konnte.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass 5-Nitrofurfurol oder dessen Diacetat mit einer Thiazol-Verbindung der folgenden Formel worin R1 und R2 die zuvor angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 80 - 150°G, vorzugsweise 100 - 130 C, 5 bis 20 Stunden lang in Anwesenheit eines Beschleunigers, vorzugsweise Salzsäure, Eisessig, Zinkehlorid, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin oder dergl. und zweckmässig 4n Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohol, Essigsäure, Eisessig, Benzol oder derglO umgesetzt wird. Die als Ausgangsmaterial benötigte Thiazol-Verbindung kann in einfa.cher Weise durch Umsetzung eines entsprechenden a-Halogenketons mit Thioacetamid gewonnen werden. Beispielsweise lässt sich 2,4-Dimethyl-5-thiazolcarbonsäureäthylester in guter Ausbeute entsprechend dieser Reaktion mit a-Halogenacetoessigsäureäthylester gewinnen. Ein anderes Beispiel ist die Herstellung von 2,4-Dimethyl-5-nitrothiazol durch Nitrierung von 2,4-Dimethylthiazol mittels eines Säuregemisches aus Schwefelsäure und Salpetersäure.
In der nachstehenden Tabelle sind beispielsweise einige der erfindungsgemässen Verbindungen aufgeführt.

Tabelle 1

No. Verbindung Schmp. Aussehen

N CH3

1 NO2-#-CH=CH-#-COOC2H5 155-7°C gelbl. Nadeln

O S

N CH3

2 NO2-#-CH=CH-#-COOH 245°C

O S Unter Zers.

N CH3

3 NO2-#-CH=CH-#-CH2COOC2H5

O S 150-2°C

N CH3

4 NO2-#-CH=CH-#-CH2CONH-NH2 120-2°C

O S

N CH3

5 NO2-#-CH=CH-#-CN 203-5°C

O S

N CH3

6 NO2-#-CH=CH-#-NO2 181-3°C

O S

N CH3

7 NO2-#-CH=CH-# 195-7°C

O S COCH3

Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht.

Beispiel 1 Herstellung von 2-(5-Nitrofuranvinyl)-4-methyl-5-thiazol carbonsäureäthylester 5,3 g an 2,4-Dimethyl-5-thiazolcarbonsäureäthylester und 5 g an 5-Nitrofurfurol wurden in 50 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden lang bei 125 0C erhitzt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden abgetrennt und durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des gereinigten Endproduktes waren folgende; Aussehen: gelbliche Kristallnadeln Schmp. 155-157 0C Gefunden: C12H12N2°5S Ausbeute: 6,2 g Mol.-Gew. 308 C% H% N% S% Theoretisch: 50,65 3,90 9,10 10,39 Ermittelt 50,61 3,94 9,07 10,34 Beispiel 2 Herstellung von 2-(5-nitrofuranvinyl)-4-methyl-5-acetylthiazol 20 g an 2,4-Dimethyl-5-acetylthiazol und 20 g 5-Nitrofurfurol wurden in 100 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wurde 8 Stunden lang bei 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristslle, die sich abgeschieden hatten, abfiltriert und danach durch Umkristallisation aus Monochlorbenzol gereinigt.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Endproduktes waren folgende: Aussehen: gelbliche Kristallnadeln Schmp. 195-197°C Ausbeute: 25 g Gefunden: C12H10N204S Mol.-Gew. 278 C% H% N% S% Berechnet: 51,79 3,60 10,07 11,51 Ermittelt 51,85 3,64 10,04 11,50 Beispiel 3 Herstellung von 2-(5-Nitrofuranvinyl)-4-methyl-5-thiazol essigsäureäthylester 3 g an 2,4-Dimethyl-5-thiazolessigsäureäthylester und 2,1 g an 5-nitrofurfurol wurden in 12 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wurde 12 Stunden lang bei 120°C erhitzt. Danach wurde der verbliebene Eisessig abdestilliert, dem Rückstand wurde Athylalkohol zugegeben und es wurde zur Beschleunigung der Auflsöung erwärmt. Die so gewonnene Lösung wurde mit Aktivkohle versetzt und durch ein Filter gegeben. Das Filtrat wurde auf etwa 10 ml eingedampft. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle, die sich abgeschieden hatten, abfiltriert und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Endproduktes waren folgende: Aussehen: orange-gelbe Kristalle Schmp. 150-152°C Ausbeute: 1,2 g Gefunden: C14H14N205S Mol.-Gew. 322 C% H% N% S% Berechnet: 52,17 4,34 8,69 9,93 Ermittelt: 52,14 4,38 8,71 9,87 Beispiel 4 Herstellung von 2-(5-Nitrofuranvinyl)-4-methyl-5-nitrothiazol 1,6 g an 2,4-Dimethyl-5-nitrothiazol und 1,4 g an 5-Nitrofurfurol wurden in 10 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle, die sich abgeschieden hatten, abfiltriert und durch Umkristallisation aus Athanol/Benzol gereinigt, Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Endproduktes waren folgendes Aussehen: gelbliche Kristallnadeln Schmp. 181-1830C Ausbeute: 1,5 g Gefunden: C10H7N3O5S Mol.-Gew. 281 C% H% N% S% Berechnet: 42,70 2,49 14,94 11,38 Ermittelt: 42,71 2,52 14,93 11,36

Claims

Patentansprüche 1. Neue Nitrofuran-Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R1 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und R2 einen Nitroeyano-Rest, ein Halogenatom oder einen Rest der Formel -(CN )n-COX mit X = Amino-, substituierte Amino-, Hydrazino-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppe und n 5 0 oder 1, bedeuten.
verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Nitrofurfurol oder dessen Diacetat mit einem Thiazol der folgenden Formel worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von 80 - l500C, vorzugsweise 100 - 130°C, 5 bis 20 Stunden lang in Anwesenheit eines Beschleunigers, vorzugsweise Salzsäure, Eisessig, Zinkchlorid, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthanolamin, und vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Alkohol, Essigsäure, Eisessig, Benzol, umgesetzt wird.
3. Verwendung der neuen Verbindungen gemäss Anspruch 1 als Chemotherapeutica zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Warmblütlern und Menschen.