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Verfahren zur Herstellung von niederen tertiär-Alkylaminsalzen der
21-Phosphate von 3,20-Diketo-17 a,2 1 -dioxysteroidei17 der 4-Pregnenreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von niederen tert. Alkylaminsalzen
von. Steroidphosphaten mit entzündungshemmender Wirkung, die der allgemeinen Formel
entsprechen:
und von deren therapeutisch aktiven kernsubstituierten Derivaten. In den obigen
Formeln bedeutet
oder Keto (0 =), während R, R, und R, niedere Alkylreste sind.
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Die tert. Aminsalze der Steroidphosphate sind wasserlösliche, stabile
kristaEine Verbindungen. Abweichend von Dein: freien Säuren der Steroidphosphate
und den amorphen Alkalisalzen lassen sich die tert. Aminsalze leicht charakterisieren.
Diese tert. Aminsalze sind wegen ihrer starken entzünduügsheramenden Wirkung und
des seltenen Auftretens von Nebenreaktionen besonders wertvoll. Wegen ihrer Wasserlöslichkeit
sind diese Sahe den bekannten Produkten als entzündungshemmende Bestandteile ophthahnologischer
Lösungen überlegen; diese überragende Wirkung tritt z. B. auch in Salben für die
lokale Anwendung in Erscheinung. Die Aminsalze sind auch als Zwischenprodukte für
die Herstellung der Steroidmonophosphate in reiner. Form von der Formel
von Bedeutung; das gleiche gijt für die kernsubstituierten Derivate dieser Steroide,
#veltlie sich'auch durch eine
cortisonähnliche entzünd:ungshemmende
Wirkung auszeichnen.
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Erfindungsgemäß werden die niederen tert. Alkylaminsalze der 21-Steroidphosphate
unmittelbar aus der entsprechenden 21-1-Ialogenverbindung, nämlich dem 21-Jodid,
21-Bromid, 21-Chlorid oder aus einem Kohlen--%,vasserstoffsulfonsäureester des 21-Alkohols,
nämlich einem 21-Methylsulfonat bzw. 21-Toluolsulfonat, durch Umsetzung mit überschüssigem
Phosphat eines niederen tert. Alkylamins oder mit überschüssigem niederem tert.
Alkylamin und überschüssiger Phosphorsäure hergestellt. Die Umsetzung wird in einem
alkalischen organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium durchgeführt. Hierbei
unterbldibt die Bildung von Nebenprodukten durch Umwandlung der Ketolseitenkette
des Steroids, welche leicht in einem sauren Medium stattfindet; dadurch werden Ausbeute
und Reinheit des erwünschten Produktes verbessert.
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Vorzugsweise verwendet man Lösungsmittel, in denen das tert. Aminsalz
der SterQidphosphate unlöslich ist und
die anderen Reaktionsprodukte und Reaktionsteilnehmer
löslich sind. Das erwünschte Produkt läßt sich dann leicht in üblicher Weise gewinnen.
Diese Voraussetzungen erfüllt in besonderem Maße Acetonitril. Andere brauchbare
Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol und tert. Butylalkohol.
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Die Ausgangssubstanzen entsprechen der allgemeinen
| hierzu gehören auch die therapeutisch aktiven kernsub- |
| stituierten Derivate derselben. In den Formeln hat R, |
| die obige Bedeutung, Y bedeutet Chlor (- Cl), Brom |
| (-- Br), Jod (- j), Methansulfonyloxy
(- 0 S 0, C Hj |
| oder p-Toluolsulfonyloxy (- 0 S 0, C, H, C Hj. |
| Typische Ausgangsstoffe sind z. B. 21-Jod-A1,4#pregna- |
| dien-Ilfl,17a-diol-3,20-dion, 21-Brom-Al-,4-pregnadien- |
| Ilß,17a-diol-3,20-dion, 21-Chlor-A1,4-pregnadien-llß, |
| 17a-diol-3,20-dion, JI,4-Pregnadien-lIß,17a,21-triol- |
| 3,20-dion-21-metha,usulfonat, AI,4-Pregnadien-Ilß,17a, |
| 21-triol-3,20-dion-21-p-toluolsulfonat, 21-Jod-A#Lpre- |
| gnen-Ilß,17a-diol-3,20-dion, 9a-Fluor-21-jod-A4-pre- |
| gnen-Ilß,17a-diol-3,20-dion, 9a-Fluor-21-jod-A1,4-pre- |
| gnadien-llß,16a,17a-triol-3,20-dion, 16a-Methyl-,44- |
| pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-methansulfonat, |
| 21-Jod-A4-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion, 21-Jod-A1,4#pre- |
| gnadien-17a-ol-3,11,20-trion, A l,4#Pregnadien-17a,21-diol- |
| 3,11,20-trion-21-methansulfonat oder A:1,4#Pregnadien- |
| 17a,21-diol-3,11,20-trion-21.-p-toluolsulfonat. |
| Als Phosphorsäure verwendet man zweckmäßig die |
| handelsüblichen Produkte, 85- oder 100 0/,ig
oder in etwas |
| geringerer Konzentration. |
| Als niedere tert. Alkylamine sind z. B. Trimethylamin, |
| Triathylamin, Tributylamin, Diäthylisopropylamm, Me- |
| thyläthylisopropylamin oder Triisoamylamin zu nennen. |
Das Steroid wird gleichzeitig mit Phosphorsäure und dem Amin nach folgenden Gleichungen
umgesetzt:
In diesen Gleichungen haben R, R, R, R, und Y die obige Bedeutung.
Die
Phosphorsäure und das Amin werden im Überschuß, bezogen auf die Steroidmenge, angewandt.
Der Überschuß kann sich in mäßigen Grenzen halten oder erheblich sein. Beispielsweise
verwendet man das 10fache der stöchiometrischen Menge an Phosphorsäure. Das Molverhältnis
von Amin zur Phosphorsäure beläuft sich vorzugsweise auf etwa 2:
1, kann
aber von diesem Wert abweichen, solange das Reaktionsmedium alkalisch ist. Unter
»alkalisch« wird hier ein Reaktionsmedium verstanden, welches nach Verdünnung mit
Wasser gegenüber den üblichen Indikatoren alkalisch reagiert. Wenn das Amin und
die Phosphorsäure eingebracht werden, findet eine Umsetzung zwischen dem Steroid
und einem Phosphataminsalz statt. Das Amin kann mit Phosphorsäure vor Berührung
mit dem Steroid neutralisiert werden; das hierbei entstehende Salz, vorzugsweise
das Diaminphosphat, wird mit dem Steroid umgesetzt.
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Silberphosphat kann in geringer Menge im Reaktionsgemisch zugegen
sein; eine Notwendigkeit hierzu besteht aber nicht. Silberphosphat scheint die Reaktion
katalytisch zu beeinflußen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; im allgemeinen
werden höhere Temperaturen bevorzugt. Die Reaktion geht leicht bei Rückflußtemperatur
vonstatten. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch; sie kann zwischen etwa
1 und 10 Stunden oder mehr liegen und richtet sich nach der Temperatur.
Niedrigere Temperaturen bedingen längere Reaktionszeiten.
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Das Aminsalz des Steroidphosphats kann durch Konzentrieren des organischen
Lösungsmittels und anschließendes Abkühlen des Konzentrates auf etwa Zimmertemperatur
oder darunter ausgefällt werden; es wird in üblicher Weise z. B. durch Filtrieren
gewonnen. Die anderen Bestandteile des Reaktionsgemisches bleiben in Lösung, so
daß eine Substanz von hoher Reinheit isoliert wird.
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Eine bevorzugte Ausführungsforni des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist die Bildung des Triäthylaminsalzes des Prednisolon-21-sek.-Phosphats. Beispielsweise
wird 21-Jod-A1,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion mit Triäthylamin und Phosphorsäure
nach folgender Gleichung umgesetzt:
Die Phosphorsäure wird hierbei, wie bereits erwähnt wurde, gegenüber dem Steroid
im Überschuß angewandt; das Molverhältnis von Triäthylamin zu Phosphorsäure beträgt
vorteilhaft 2:1. An Stelle von 21-Jod-A1,4#pregnadien-llß,17a-cliol-3,20-clion kann
man von 21-Brom-,d1,4-pregnadien-llß,17a-(liol-3,20-dion, 21-Chlor-A1,4-pregnachen-llß,17a-cliol-3,20-clioii
oder AI,4-Pregnadien-Ilß, 17a,21-triol-3,20-dion-21-methansulfonat ausgehen.
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Die Aminsalze der Steroidphosphate lassen sich leicht in die entsprechenden
Steroidmonophosphate und deren Alkalisalze überführen. Die Umwandlung in das Monophosphat
wird äußerst leicht durch Berührung der Lösung des Aminsalzes des Steroidphosphats
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol mit einem stark sauren Anionenaustauschharz
in der Wasserstofform vollzogen; zu nennen sind hier beispielsweise mit Divinylbenzol
vernetzte Polyst.yrqlharze, deren austauschbare Wasserstoffatome in Form von Sulfonsäuregruppen
vorliegen, wie »Amberlite IR-120« der Firma Rohm and Haas Co., Philadelphia, Pennsylvania.
Die so erhältlichen Steroidmonophosphate, nämlich ein 21-Monophosphat eines
A 4-Pregnens, wie Cortison oder Hydrocortison, oder eines A.,4-Pregnadiens,
wie Prednison oder Prednisolon, sind wasserlösliche Substanzen, die sich für die
Anwendung in der Ophthalmologie oder in Lösungen für die orale bzw. intravenöse
Applikation besonders eignen, wenn eine rasche Wirkung erwünscht ist.
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 102 ccm Triäthylamin und 24 ccm Phosphorsäure
in 144 ccm Acetonitril wurde in eine Suspensionvon 48 g21-Jod-Al-,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
und 6 g Süberphosphat in 360 ccm Acetonitril eingegossen. Das Gemisch
wurde am Rückflußkühler etwa 11[, Stunden gekocht; nach etwa 20 Minuten entstand
eine klare Lösung. Diese wurde heiß von Spuren unlöslicher Stoffe abfiltriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50'C
auf
120 ccm eingeengt. Das Konzentrat wurde 16 Stunden bei 25'C stehengelassen,
die entstehende Aufschlämmung mit 120 ccm Acetonitril verdünnt, bei 0 bis
5'C 1 Stunde stehengelassen und filtriert. Der Füterkuchen des Triäthylaminsalzes
von Jl,4-Pregnadien-lIß,17a,21-triol-3,20-dion-21-monophosphat wurde mit Acetonitril
und Äther gewaschen und an der Luft bei 25'C getrocknet. Die Ausbeute betrug
33,7 bis 34,8 g (61 bis 63 1)/,). F. # 201'C (unter
Zersetzung). E 0/, 268 bei 2,470 A. Die Analyse ergab einen Gehalt
an Triäthylamin von 19,2 0/0
(berechnet 18,7 O[j. Bei der Elektrophorese
zeigte sich ein einzelner Fleck.
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Beispiel 2 Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde ohne Silberphosphat
wiederholt. Es wurde das gleiche Produkt wie im Beispiel 1 erhalten.
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Beispiel 3
In eine Aufschlämmung von 3,72 g A 1,
4-Pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-methansulfonat in 30 ccm Acetonitril
wurde eine Lösung von 8,5 ccm Triäthylamin und 2 ccm 85 "/,ige Phosphorsäure
in 12 ccm Acetonitril eingetragen. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückflußkühler
gekocht, unter vermindertem Druck auf etwa,
11ä, ccm eingeengt,
mit etwa 50 ccm absolutem Äthanol verdünnt, nochmals auf etwa 10 ccm
eingeengt und bis zur Beendigung der Kristallisation stehengelassen. Das Gemisch
wurde mit 8 cem Acetonitril verdünnt, filtriert und das erhaltene Produkt,
AI,4-Pregnadien-Ilß,17a, 21-triol-3,20-dioii-21-monophosphat-triä,thylaminsalz,
mit Äther ausgewaschen. Die Ausbeute betrug 1,7 g (37 O[j. F. 200 bis 201,5'C;
EOI, 269 bei 2,470 Ä.
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Beispiel 4 In eine Aufschlämmung von 4g 21-Jod-,44-pregnenllß,17a-diol-3,20-dion,
6,4g Silberphosphat und 3,2g
Diatomeenerde als Filtrierhilfsmittel
in 30 ccm Acetonitril wurde eine Lösung von 8,4 ccm Triäthylamin und 2 ccm
85 0/"ige Phosphorsäure in 12 ccm Acetonitril eingetragen. Das Gemisch wurde
auf 50 bis 55'C 7 Stunden erwärmt, filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck auf etwa 10 ccmeingeengt. Der Rückstand wurde mit etwa
50 ccm absol. Äthanol ver:dünnt, auf etwa, 10 ccm eingeengt und bis
zur Beendigung der Kristallisation sich selbst überlassen. Das Gemisch wurde mit
8 ccm Acetonitril verdünnt, abgekühlt und mit Äther ausgewaschen. A4-Pregnen-Ilfl,17a,21-triol-3,20-dion-21-monophosphat-triäthylaminsalz
wurde in einer Ausbeute von 1,94 g (42,4 Of,) erhalten. F. # 183 bis
187'C; EO/0 298 bei 2,470 Ä.
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Bei'spiel 5 -
In eine Aufschlämmung von 4 g 21-Jod-A
4-pregnen-Ilß,17a-diol-3,20-dion, 6,4 g Silberphosphat und 3,2 g
Diatomeenerde
als Filtrierhilfsmittel in 30 ccm tert. Butylalkohol wurde eine Aufschlämmung
von 8,5 ml Triäthylamin und 2,0 ml 85 Oloige Phosphorsäure in 22 ml
tert. Butylalkohol eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden
gekocht, filtriert und das Filtrat uAter vermindertem Druck auf -etwa
10 ml eingeengt. Der Rückständ wurde mit etwa 50 ccm absol. Äthanol
vdidünnt, auf etwa lOccm eingeengt und bis zur Beendigung der Kristallisation sich
selbst überlassen. Das Gemisch wurde mit 7 ml Acetonitrü verdünnt und das
ProduktmitÄtherausgewaschen. BeiderElektrophorese des'Präduktes zeigte sich ein
Fleck von der gleiclien Beweglichkeit wie eine bekannte Probe von J4-Pregiien-Ilß,17a,21-tri.01-3,20-dion--21-monophosphat-trigthylaniinsalz.
F. 175 bis 180'C; EO/0 298 bei 2,480 A.
Beispie,1
6
-In eine Aufschlämmung aus 4,0 g 21-Jod-,44-pregnenliß,'17#-dibl-3,20-dion
und» 0,5 g Süberphosphat sowie Ii'n>il - Acetonittil wurde
ein Gemisch aus 14,35 ml Trin 'but#lamin, 2-,2 1 ihl 85 0/,ige Vhosphorsäure
und 20 ml A#dtoüitril- eingetfa#en. Das Gemisch wurde unter Rück-' fluß
3 Stunden gekocht, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf
ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol verrieben
und filtriert. Ija.s Filtrat Wtirde -unter vermindertem Diuck konzentriert. Der
Rückstand wurde als AI,4#Pregnadien-Ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-monophosphat-trin-butylarninsalz
durch Elektrophorese identifiziert.
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Beispiel 7
In eine Aufschlämmung aus 4,0 g 21-Jod-A4-pregnen-17a--ol-3,11,20-frion
und 0,5 g Süberphosphat sowie 30 ml Ä,detonitril wurde eine
Lösung aus 8,5 ml Triäthylamin und 2,0 inl 85 Oljge Phosphorsäure
in 12 ml Acetonitrii ehigetragen. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden
gekocht, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen
eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und filtriert. Das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Elektrophorese als A 4- Pregnen - 17a,21
- diol- 3,11,20-dion -21 -monophosphat-triäthylaminsalz identifiziert.
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Beispiel 8
In eine Aufschlämmung aus 1,6 g 21-Chlor-,41,4-pregnadieii-llß,17a-diol-3,20-dion,
3,2 g Süberphosphat und 1,6 g Diatomeenerde als Filtrierhilfsmittel
in 11 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 4,3 ml Triäthylamin und
1,0 ml 85 0/,ige Phosphorsäure in 10 ml Acetonitril eingetragen.
Das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht und filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml eingeengt. Die verbleibende
Aufschlämmung wurde mit 5 ml Acetonitril verdünnt und bis zur Beendigung
der Kristallisation sich selbst überlassen. Das Gemisch wurde filtriert und das
Produkt mit Acetonitril und Äther gewaschen. Man erhielt AI,4-Pregnadien-11fl,17a,21-triol-3,20-dion-21-monophosphat-triäthylaminsalz
in einer Ausbeute von 0,73 g (31,7 0/,); F. =' 199 bis 201'C; BOI,
279 bei 2,470 Ä-Beispiel 9
Eine Aufschlämmung aus 4 g 21-Jod-A
4#pregnen-Ilfl, 17a-diol-3,20-dion, 3,2 g Diatomeenerde als Filtrierhüfsmittel
und 30 ccm Acetonitril wurde mit einer Lösung aus 8,4 ccm Triäthylamin und
2 ccm 85 11/,iger Phosphorsäure in 12 ccin Acetonitril versetzt. Das Gemisch
wurde am Rückflußkühler 6 Stunden erhitzt, filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck auf etwa 10 ccm eingeengt. Der Rückstand wurde mit absolutem
Äthanol gespült und bis zur Beendigung der Kristallisation stehengelassen. Das Gemisch
wurde mit 8 ccm Acetonitril verdünnt, gekühlt und das Produkt mit Äther ausgewaschen:.
Das erhaltene Produkt war A 4-Pregnen-1 1fl,17a, 21-triol-3,20-dion
' -21 - nionophosphat - triäthylaminsalz. Ausbeute
1,33 g (29"/,); F. 184 bis 188'C.
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Beispiello Eine Aufschlämmun g von 2,33 g A4-Pregnen-Ilß,17a,
21-triol-3,20-dion-21-p-toluolsulfonat in 12 ccm Acetonitril wurde mit einer Lösung
von 4,2 ccm Triäthylamin und 1 ccrn 85 0/,iger Phosphorsäure in
10 ccm Acetonitril versetzt. Die erhaltene Lösung blieb 6 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen, wurde sodann am Rückfluß 1 Stunde kekocht und
Ünter vermindertem Druck bis zu sirupöser Konsistenz eingeengt. Die sirupöse Masse
blieb 6Tage stehen; in dieser Zeit kristallisierte A4-Pregnenllß,17a,21 -triol-3,20-dion-21
-monophosphat-triäthylaminsalz aus. Die Aufschlämmung wqrde mit 3,5 ccm Acetonitril
verdünnt, 24 Stunden bei Zimmehemperaturstehengelassen, 1 Stunde auf
0 bis 5'C abgekühlt, filtriert und das Produkt mit Äther gewaschen. Die Ausbeute
betrug 0,58 g (25 0/,),