DE1079639B - Verfahren zur Herstellung eines tuberkulostatisch wirksamen Calciumsalzes - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines tuberkulostatisch wirksamen CalciumsalzesInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung eines tuberkulostatisch wirksamen Calciumsalzes Die hohe tuberkulostatische Wirksamkeit des Isonicotinsäurehydrazids und seiner Hydrazone ist bekannt, Während das Isonicotinsäurehydrazid hinreichend wasserlöslich ist, um inj ektionsfähige Lösungen zu liefern, sind die meisen seiner mit Oxoverbindungen gebildeten Hydrazone nicht löslich genug, um zu Injektionen und Infusionen verwendet zu werden. Andererseits zeichnen sich die Hydrazone zum Teil .durch eine bessere Verträglichkeit aus.
- Es besteht ein Bedürfnis danach, die wertvollen Eigenschaften des Isonicotinsäurehydrazids und seiner Hydrazone - eine hohe tuberkulostatische Aktivität, beste Verträglichkeit und ausreichende Wasserlöslichkeit - in einer Verbindung zu vereinigen.
- Es wurde nun gefunden, daß das Calciumsalz des Hydrazons aus Isonicotinsäurehydrazid und Lävulinsäure in besonderem Maße diesen Anforderungen entspricht. Diese Verbindung, die durch nachstehende Formel wiedergegeben wird: und ihre Hydrate, wie z. B. das Dihydrat, lassen sich erfindungsgemäß dadurch herstellen, daß man das Isonicotinoylhydrazon der Lävulinsäure mit dem Oxyd, Hydroxyd oder einem Carbonat des Calciums umsetzt oder daß man Calciumlävulinat mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt.
- Die tuberkulostatische Wirkung, auf die Gewichtseinheit bezogen, entspricht überraschenderweise durchaus derjenigen des Isonicotinsäurehydrazids, obwohl nach dem Vergleich der Molekulargewichte (544 : 137) eine wesentlich geringere Wirksamkeit, etwa entsprechend der Menge des durch Hydrolyse abspaltbaren Isonicotinsäurehydrazids, zu erwarten gewesen wäre.
- In-vitro-Versuche an Mycobacterium tuberculosis Typus humanus von normaler Empfindlichkeit zeigten eine totale Hemmwirkung der neuen Calciumverbindung noch in Verdünnungen bis zu 1 : 50 0006 000. Bei einem anderen Tuberkelbazillen-Stamm war volle Hemmwirkung bei Anwendung von Isonicotinsäurehydrazid sowie vom Verfahrensprodukt bei Verdünnungen von 1 : 25 000000 zu beobachten, während beide Verbindungen bei einer Verdünnung von 1: 000000 das Wachstum dieser Bazillen nicht mehr hemmten.
- Erwartungsgemäß entsprachen diesen in vitro erhobenen Befunden die Beobachtungen im Tierexperiment. Bei Meerschweinchen, die mit Tuberkelbazillen des Typus humanus in der Leistenbeuge infiziert waren, wurde durch 20malige Gabe von 5 bzw. iOmg/lçg der neuen Calciumverbindung eine Generalisierung der Tuberkulose verhindert. In einem weiteren Versuch wurden Kaninchen intravenös mit 1 mg Tuberkelbazillen des Typus humanus Ru 37 infiziert. Je zwei Tiere erhielten 2,5, 5,0 bzw. 10,0 mg/kg dieses Präparates parenteral injiziert. Schon eines der mit 2,5 mg/kg behandelten Tiere zeigte bei der Sektion völliges Freisein der Organe von Tuberkeln, während die Kontrollen in der Lunge zahlreiche miliare Herde aufwiesen und zum Teil vor der Sektion an Tuberkulose verstorben waren.
- Bei gleichwertiger tuberkulostatischer Aktivität in vitro und in vivo übertrifft die neue Verbindung das Isonicotinsäurehydrazid an Verträglichkeit, wie aus dem in der Tabelle gegebenen Vergleich der mittleren tödlichen Dosen (der sogenannten LD50) hervorgeht.
Isonicotinsäurehydrazid Verfahrensprodukt Maus i. v ........ * 0,14 g/kg (LDso) 0,75 g/kg (LDso) Ratte per os . . 0,45 g/kg (LDso) 2,0 g/kg (LD50) Kaninchen i. v ................... .......... 0,125 g/kg (LD50) 0,75 g/kg (LD50) Kaninchen i. v. (chronisch) . ....... 12 0,025 g/kg ohne Befunde 12 0,1 g/kg ohne Befunde 3. 0,075 g/kg Krämpfe - Die Darstellung des Calciumsalzes des Hydrazons aus Lävulinsäure und Isonicotinsäurehydrazid kann so erfolgen, daß man Calciumoxyd oder Calciumcarbonat in eine heiß gesättigte Lösung oder in eine warme, wäßrige Suspension des Lävulinsäure-isonicotinoyl-hydrazons einträgt oder daß man das genannte Hydrazon in Kalkmilch einrührt. Vorteilhaft ist es, bei mäßiger Wärme, etwa bei 60 bis 900 C, zu arbeiten. Als Lösungs- und Suspensionsmittel kommen Wasser und niedere Alkohole und ihre Mischungen in Frage. Ebenso kann man eine Lösung von Calciumlävulinat mit einer Lösung von Isonicotinsäurehydrazid vereinigen. Eine günstige Ausführungsform des Verfahrens wird in folgendem Beispiel beschrieben.
- Beispiel 1 150g des Hydrazons aus Isonicotinsäurehydrazid und Lävulinsäure werden in 2 1 siedendem Wasser gelöst. Diese Lösung wird auf 64g Calciumcarbonat in einer großen Schale gegossen. Man rührt bis zum Ende der Kohlensäureentwicklung, saugt heiß vom überschüssigen Calciumcarbonat ab und engt das Filtrat im Vakuum auf 100 ccm ein. Nach gutem Kühlen saugt man das farblose kristalline Calciumsalz ab und trocknet es bei gelinder Wärme. Ausbeute: 130 g = 75 °/o der Theorie an Dihydrat. Es besitzt die Zusammensetzung C22 H24 0o N6 Ca .2 H2 0 entsprechend der Analyse: C H N Ca Berechnef .. . 48,6% 5,160/0, 15,4%, 7,350/o; gefunden ... 48,45 °/o, 5,07o, 15,40 7,210/o.
- 48,39 °/o, 5,40 °/o, Beispiel 2 250 g kristallisierte Lävulinsäure werden in 1000 ccm 750 C warmem Wasser gelöst und unter Rühren nach und nach mit 110 g Calciumcarbonat versetzt. Die Flüssigkeit wird bis zur Beendigung des heftigen Schäumens auf dem Dampfbad gerührt, mit 308 g Isonicotinsäurehydrazid, in 600 ccm siedendem Wasser gelöst, versetzt, 15 Minuten auf dem Dampfbad weiter erhitzt und abgekühlt. Der ausfallende Niederschlag, der hauptsächlich aus dem Hydrazon der Lävulinsäure mit Isonicotinsäurehydrazid besteht, wird abgesaugt. Er kann nach Beispiel 1 weiterverarbeitet werden. Aus dem Filtrat kristallisieren nach einigem Stehen in -der Kälte 2ss g des gewünschten Calciumsalzes aus, die abgesaugt und getrocknet werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines tuberkulostatisch wirksamen Calciumsalzes, dadurch - gekennzeichnet, daß man das Isonicotinoylhydrazon der Lävulinsäure mit dem Oxyd, Hydroxyd oder einem Carbonat des Calciums umsetzt oder daß man Calciumlävulinat mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt.
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