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Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch und antihistaminisch
wirksamen N-substituierten Benzhydryläthern des Nortropins und deren Salzen Diphenylmethyläther
des Tropins und Pseudotropins sind bereits bekannt. Es ist ferner bekannt, daß diese
Äther eine atropinähnliche krampflösende Wirkung sowie Antihistamineigenschaften
besitzen. Bei diesen Verbindungen übersteigt die krampflösende Wirkung die anderen
Eigenschaften so sehr, daß eine Verwendung als Antihistamin nicht in Frage kommt.
Lediglich beim Tropin-p-chlorbenzhydryläther ist das Verhältnis von Antihistaminwirkung
zur krampflösenden Wirkung so ausgeglichen, daß die Antihistaminwirkung ausgewertet
werden kann.
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Es wurde nun gefunden, daß durch eine Veränderung des Substituenten
am Stickstoffatom des Tropingerüstes Verbindungen erhalten werden, deren Antihistaminwirkung
die der bisher bekannten Verbindungen übertrifft und die darüber hinaus eine wesentlich
gesteigerte Wirkungsdauer haben. Da es für die medizinische Anwendung günstig ist,
wenn eine geringe krampflösende Wirkung mit einer starken Antihistaminwirkung verbunden
ist, sind die neuen Äther besonders wertvoll.
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Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
Benzhydryläthern des Nortropins und deren Salzen der allgemeinen Formel
in der R den Isopropyl- oder Allylrest bedeutet.
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Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise
durch Verätherung von N-substituierten Nortropinen der allgemeinen Formel
in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit Benzhydrol oder seinen funktionellen
Derivaten und Überführung der erhaltenen Äther in ihre Salze.
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Eine bevozugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung besteht
darin, daß man als funktionelles Derivat des Benzhydrols ein Halogenid verwendet
und die Verätherung bei erhöhten Temperaturen in einem inerten, wasserfreien, organischen
Lösungsmittel, das ein tertiäres Amin enthält, durchführt. Bei dieser Arbeitsweise
fällt sofort das halogenwasserstoffsaure Salz des entsprechenden Äthers aus.
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Die N-substituierten Nortropine der oben angegebenen allgemeinen Formel
werden, soweit sie noch nicht bekannt sind, vorzugsweise durch Kondensation von
Dialdehyden, Acetondicarbonsäure und Ammoniak bzw. primären Aminen nach den bekannten
Verfahren von R. Robinson (vgl. Journal of the Chemical Society, Bd. 111, 1917,
S. 762 und 876 und von C. Schöpf und Mitarbeitern (vgl. Fiat Review of German Science,
Bd. 37, 1953, S. 117 bis 123) hergestellt. Wird diese Kondensation unter Verwendung
von Ammoniak durchgeführt, so ist es erforderlich, das Stickstoffatom nachträglich
zu alkylieren.
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In der folgenden Tabelle sind die krampflösende Wirkung, die Antihistaminwirkung,
die lokalanästhetische Wirkung und die Giftigkeit der nach dem Verfahren der Erfindung
hergestellten Verbindungen und einiger bekannter Verbindungen zusammengestellt.
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Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die Dauer der Antihistaminwirkung
des N-Isopropyl-nortropinbenzhydrylätherhydrochlorids nahezu das 10fache derjenigen
des unter dem Handelsnamen »Benadryl« bekannten N - Dimethy laminoäthylbexizhydryläthers
und die lokalanästesierende Wirkung der neuen Verbindung gut das Doppelte von derjenigen
der bekannten Verbindung beträgt. Die überraschend lange Wirkungsdauer ist bei der
Heilbehandlung von Menschen von großer Bedeutung, da dadurch eine Schutzwirkung
während der Nacht erzielt wird, ohne daß eine neue Menge in diesem Zeitraum verabreicht
werden muß.- Ein weiterer Vorteil des N-Isopropylnortropinbenzhydrylätherhydrochlorids
liegt darin,. daß dasselbe keine stark beruhigenden Eigenschaften und atropinähnlichen
Nebenwirkungen wie das
| Antihistaminwirkung |
| Krampflösende beim Meerschweinchen Lokalanästhesie Giftigkeit
LD5o bei |
| Wirkung Wirkungs- (Oberflächen- Einspritzung unter die |
| am isolierten am dauer beim anästhesie) Haut bei fünf weißen |
| Verbindung Darm isolierten Histamin- an der Mäusen je geprüfte |
| gegen Darm asthma, Kaninchen- Menge, |
| AcetYlcholin » enadrY1« Wirkungs- |
| B dauer von Kornhaut Tierzahl insgesamt |
| Atropin=1 =1 »Benadryl« Cocain=1 in Klammern ( ) |
| =100 |
| N-Dimethylaminoäthylbenzhydryl- |
| äther=(»Benadryl«) ............ 1/,4p bis 1/50 1 100 50 125
mg je kg (20) |
| Tropin-benzhydrylätherhydrochlorid 1/2 bis 1 4 250 10 45 mg
je kg (25) |
| Tropin-p-chlorbenzhydryläther- |
| hydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1/5 2 180
50 52,5 mg je kg (20) |
| I IN T -Isopropyl-nortropinbenzhydryl- |
| ätherhydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . 1/50 1 920
100 bis 125 52,5 mg je kg (15) |
| I!T-Allyl-nortropinbenzhydryläther- |
| hydrobromid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1/10 3,5
140 250 31 mg je kg |
»Benadryl« und die anderen in der Tabelle aufgeführten bekannten antihistaminisch
wirksamen Verbindung besitzt. Diesen Vorteilen gegenüber kann die größere Giftigkeit
der neuen Verbindung in Kauf genommen werden.
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Das N-Allyl-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid zeigt neben einer
guten Antihistaminwirkung eine lokalanäthetische Wirkung, die fünfmal so groß ist
wie die des »Benadryls«. Es ist ferner stark bakterizid und fungizid, wodurch alle
Entzündungskeime abgetötet werden, die juckreizfördernd wirken. Wegen dieser besonderen
Eigenschaften wird die neue Verbindung klinisch vor allem als juckreizstillendes
Mittel in Salbenform für die Haut angewandt, wobei sich die gegenüber »Benadryl«
erhöhte, bei der Einspritzung unter die Haut bestimmte Giftigkeit nicht <euswirkt.
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Bei den nach dem Verfahren der Erfindung her-:stellbaren Verbindungen
scheint zunächst die Ausnutzung der besseren Antihistaminwirkung und der längeren
Antihistaminwirkungsdauer durch die erhöhte Giftigkeit in Frage gestellt zu sein,
da die Giftigkeit beim Einspritzen unter die Haut bei ,,veißen Mäusen größer ist
als die der Vergleichsverbindungen. Die klinische Erprobung an Menschen hat jedoch
gezeigt, daß die Prüfung der Giftigkeit bei Mäusen nicht nur quantitativ, sondern
auch qualitativ ein falsches Bild vermittelt. Bei der klinischen Anwendung zeigt
sich nämlich eindeutig, daß die neuen Verbindungen keine Nebenwirkungen verursachen,
wenn die Verabreichungsmenge gleich oder sogar doppelt so groß ist wie die von »Benadryl«
(»Diphenhydramin«) ; von diesem ist bekannt, daß es bei einer Verabreichung von
50 mg beim Menschen atropinartige Nebenwirkungen, wie Trockenheit im Munde, Sehstörungen.
und darüber hinaus mehr oder minder starke Müdigkeit, hervorruft. Alle diese genannten
Nebenwirkungen treten bei der Verabreichung der neuen Verbindungen an den Menschen
nicht auf.
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Beispiel 1 N-Isopropyl-nortropinbenzhydrylätherhy drochlorid 4,22g
(0,025 Mol) N-Isopropyl-nortropin, 7,64g
(0,037 Mol) Benzhydrylchlorid und
4,64 g (0,25 Mol) n-Tributylamin werden in 25 ccm wasserfreiem Toluol gelöst, und
die Lösung wird dann 5 Stunden bei einer Ö11:adtemperatur von 180' C unter
Rückfluß erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden werden nochmals 7,64 g
Benzhydrylchlorid und 4,64 g n-Tributylamin zugegeben.. Nach 24 Stunden ist die
Umsetzung beendet. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum bei
20 Torr abdestilliert und das als Rückstand verbleibende zähe Öl mit Aceton angerührt,
worauf .es sofort kristallisiert. Man erhält 4,20 g, entsprechend 58,4% der Theorie,
weiße Kristalle vom F. = 194 bis 197'C nach dein Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester.
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Beispiel 2 N-Isopropyl-nortropinbenzhydrylätherhy drobromid 170 g
(1 Mol) N-Isopropyl-nortropin, 495 g (2 Mol) Benzhydrylbromid und 185 g (1 Mol)
n-Tributylamin werden in einen 21 fassenden Rundkolben, der mit einem Rührer und
einem Rückflußkühler versehen ist, gegeben und in 250 ccm wasserfreiem Toluol gelöst.
Die Mischung wird dann 6 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 170 bis
180' C unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der Rückflußkühler ist finit einem
Chlorcalciumröhrchen verschlossen. Während der Reaktionszeit verfärbt sich das Reaktionsgemisch
leicht bräunlich. Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Toluol im Vakuum der
Wasserstrahlpumpe (20 Torr) aus. der Reaktionslösung abdestilliert, der ölige Rückstand
mit wenig Aceton, etwa 100 ccm, angerührt und in ein Eisbad gestellt. Das N-Isopropylnortropinbenzhydrylätherhydrobromidkristallisiert
sofort aus und wird von der Mutterlauge abgesaugt. Die Ausbeute an schwach bräunlich
verfärbtem, kristallinem N-Isopropyl-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid betrug
in mehreren Ansätzen 410 g, entsprechend 98,5 % der Theorie; F. = 207 bis 208' C
unter Zersetzung.
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Das rohe N-Isopropyl-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid wird aus
350 ccm Acetonitril unter Zusatz von 10g Entfärbungskohle umkristallisiert. Die
Ausbeute beträgt 381 g, entsprechend 91,6% der Theorie. -Beispiel 3 N-Ally l-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid
5,9 g (0,037 Mol) N -Allyl - nortropin, 9,8 g (0,03 Mol) Benzhydrylbromid und 6,96
g (0,037 Mol) n-Tributylamin werden in 35 ccm wasserfreiem Toluol gelöst. Die Durchführung
der Umsetzung erfolgt nach dem Beispiel 1: Man erhält 8,4 g, entsprechend
66°/o
der Theorie, weiße Kristalle vom F. = 176 bis 178° C nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril.
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Beispiel 4 N-Allyl-nortr opinbenzhydrylätherhydrob@romid Eine Lösung
von 42,0 g (0,25 Mol) N-Allylnortropin, 93,0 g (0,037 Mol) Benzhydrylbromid und
47,0 g (0,25 Mol) n-Tributylamin (Kp. = 211 bis 215°C) in 200 ccm wasserfreiem Toluol
wird in einem Rundkolben 6- Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 170 bis 180°C
unter Rückfluß und unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Das Reaktionsgefäß wird
nach der Beendigung der Reaktionszeit abgekühlt und in ein Eisbad gesltellt. Das
N-Allyl-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid kristallisiert sofort aus und wird von
der Mutterlauge abgesaugt. Die Ausbeute an rohem, schwach bräunlich verfärbtem kristallinem
N-Allyl-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid beträgt 98,5 g, entsprechend 95,0% der
Theorie; F. = 160 bis 162° C unter Zersetzung.
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Das rohe N-Allyl-nortropinbenzhydrylätherhydrobromid wird anschließend
aus 250 ccm Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 92,2 g, entsprechend 89,3%
der Theorie, farblose Nadeln vom F. = 178 bis 179° C unter Zersetzung. Als Lösungsmittel
zum Umkristallisieren kann auch Isobutylacetat verwendet werden.