DE1074586B - Verfah ren zur Herstellung von Cholm Theo phyllmat - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es ist bereits vorgeschlagen worden, durch Umsetzung von Trimethylamin, Äthylenoxyd und Theophyllin Cholin-Theophyllinat herzustellen. Zu diesem Zweck ließ man zunächst Trimethylamin und Äthylenoxyd aufeinander einwirken, um die Cholinbase zu bilden, und fügte dann oder auch gleichzeitig Theophyllin hinzu. Dieses Verfahren weist Nachteile auf, wie sich aus den nachstehenden Versuchsergebnissen entnehmen läßt.

Unterhalb einer Temperatur von etwa 10° C erfolgt keine Reaktion zwischen Trimethylamin, Äthylenoxyd und Theophyllin in wasserfreiem Isopropanol. Die Reaktion setzt erst bei Temperaturen über 10° C ein, wobei schon eine geringe Temperaturerhöhung zu einem stürmischen Ablauf der Reaktion führt. Bei Anfangstemperaturen von 15 bis 20° C steigt die Temperatur plötzlich auf 60 bis 65° C im Reaktionsgemisch an, d. h., es findet eine stark exotherme Reaktion statt. Bei Umsetzung technischer Mengen von Rohstoffen muß man daher Vorsorge treffen, diesen plötzlichen Temperatursteigerungen mit Erfolg begegnen zu können. Man muß Druckgefäße verwenden, um den durch die Temperatursteigerung bedingten erheblichen Druckanstieg beherrschen zu können. Das Verfahren läßt sich demnach nicht in einfacher Weise durchführen, und die Abkühlung durch die umgebende Luft genügt nicht zur technisch erfolgreichen Durchführung des Verfahrens.

Das nach dem bekannten Verfahren hergestellte Endprodukt befindet sich nicht in Lösung. Um es zu reinigen, muß es daher umkristallisiert werden. Die Umkristallisation ist sehr schwierig und führt nicht zu einem reinen Produkt. Das Erzeugnis weist stets einen Geruch nach Trimethylamin auf, und dieser Umstand macht es für pharmazeutische Zwecke ungeeignet. Außerdem beträgt die Ausbeute, bezogen auf Trimethylamin oder Äthylenoxyd, mir etwa 70% der Theorie.

Das vorliegende Verfahren behebt diese Schwierigkeiten. Es führt zu einem chemisch reinen kristallinen Produkt, wobei die Ausbeute etwa 85% der Theorie beträgt, gleichgültig auf welchen Bestandteil des Produktes man die Berechnung der Ausbeute bezieht.

Gemäß der Erfindung ist das Cholin-Theophyllinat sehr einfach herstellbar, wenn man zunächst das Trimethylaminsalz des Theophylline herstellt und auf diese Verbindung Äthylenoxyd einwirken läßt.

Um das Produkt direkt in kristalliner Form zu erhalten, wird vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion ist aber auch in Wasser durchführbar. Die Möglichkeit einer solchen Reaktion war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da im allgemeinen die Salze des Trimethylamine mit Äthylenoxyd entweder überhaupt nicht oder nur Verfahren zur Herstellung
von Cholin-Theophyllinat

Anmelder:
ORGAMOL S.A., Nyon (Schweiz)

ίο Vertreter: Dr.-Ing. A. van der Werth, Patentanwalt, Hamburg-Harburg 1, Wilstorfer Str. 32

unter sehr energischen Reaktionsbedingungen reagieren, wobei Zersetzungserscheinungen auftreten (vgl. hierzu die USA.-Patentschrift 2 137 314).

Die neue Reaktionsfolge ermöglicht die leichte BiI-dung des Cholin-Theophyllinats, da sich das Äthylenoxyd bei einer Temperatur unterhalb 20° C quantitativ in das Cholinsalz überführen läßt. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die Reaktion viel weniger exotherm verläuft als die bekannten vorerwähnten Reaktionen und dementsprechend viel leichter kontrollierbar ist.

Beispiel

Man gibt zu einer eiskalten Lösung von 29,5 g Trimethylamin in 320 <g absolutem Alkohol 90 g wasserfreies Theophyllin, wobei die Temperatur unter 30° C bleiben soll. Nun wird einige Zeit gerührt, dann auf etwa 10° C abgekühlt, worauf man bei einer Temperatur unterhalb 20° C 23 g gasförmiges Äthylenoxyd einleitet. Nach halbstündigem Rühren wird die Temperatur langsam erhöht, wobei gegen 70 bis 80° C eine klare Lösung entsteht. Danach wird auf Raumtemperatur gekühlt, wobei das Cholin-Theophyllinat in kristalliner Form ausfällt. Nach Kühlung mit Eis auf 0 bis 5°C wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 120 g eines schneeweißen, kristallinen Cholin-Theophyllinats, das bei 183 bis 185° C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt etwa 85% der Theorie.

Die Benutzung von Äthanol als Lösungsmittel empfiehlt sich, da man in Methanol zu konzentriert, dagegen in Isopropanol zu verdünnt arbeiten muß, um einerseits eine gute Ausbeute (Methanol) und andererseits eine klare Lösung (Isopropanol) zu erhalten.

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Claims (1)

3 4 _ 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Patentansprüche: zeichnet, daß man die Umsetzung in einem ali-

1. Verfahren zur Herstellung von Cholin-Theo- phatischen Alkohol, vorzugsweise in Äthanol,

phyllinat, dadurdi gekennzeichnet, daß man zunächst durchführt.

auf Theophyllin Trimethylamin einwirken läßt 5

und dann das entstandene Salz mit Äthylenoxyd In Betracht gezogene Druckschriften:

umsetzt. Deutsche Patentschrift Nr. 948 687.

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