DE1054462B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Polyaminoacetaniliden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyaminoacetaniliden. Dieses Verfahren besteht darin, daß man Aniline der allgemeinen Formel

NH,

einerseits mit Halogenessigsäure

HO-CO-CH₂-HaI

und andererseits mit sekundären Aminen umsetzt, die mindestens zwei sekundäre Aminogruppen enthalten.

Man gelangt auf diese Weise zu Polyaminoacetaniliden, in denen die Gruppe der Formel

Verfahren zur Herstellung

von lokalanaesthetisch wirksamen

Polyaminoacetaniliden

Anmelder:

ίο ESPE Fabrik pharm. Präparate G.m.b.H., Seefeld (Obb.)

Dr. Werner Schmitt,

Dr. Robert Purrmann, Starnberg,

und Dr. Peter Jochum, Steinebach,

sind als Erfinder genannt worden

NH-CO-CH₂-N;

zweimal oder öfter vorkommt. Derartige Verbindungen besitzen lokalanästhetische Eigenschaften, die sie insbesondere für pharmazeutische Zwecke geeignet erscheinen lassen. In der genannten Formel bedeutet R = Alkylgruppen; die einzelnen Aminoacetanilidgruppen sind über die Stickstoffatome der sekundären Aminogruppen miteinander verknüpft. Die einfachsten Substanzen, die nach der Erfindung entstehen, sind diejenigen Verbindungen, in denen die fragliche Gruppierung zweimal vorliegt:

oder Chloressigsäureanhydrid, die Halogenacetanilide der folgenden Formel gewinnen:

30

NH-CO-CH₉-HaI

Vnh	-CO	-CH2	— N
R
R
"~)>-NH	-CO	-CH2	— N

Diese Halogenacetanilide können dann mit den sekundären Di-, Tri- oder Polyamiden zu den Verbindungen der gewünschten Konstitution umgesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Kaliumcarbonat oder einem tertiären Amin, durchgeführt.

Ein anderer Weg bestünde darin, daß zuerst die Halogenessigsäure und die sekundären Amine miteinander zur Reaktion gebracht werden, wobei aus der Halogenessigsäure und dem Polyamin eine Polyaminsäure entsteht, z. B.

45

R = Alkyl,

R' = Alkylen oder — C₂H₄ — O — C₂H₄ — usw.

Bei der Durchführung des neuen Verfahrens kann die Reihenfolge der Reaktionsstufen beliebig gewählt werden.

So kann man aus 2 · 6-Dialkylanilinen und Halogenessigsäure oder ihren Derivaten, z. B. Clüoracetylchlorid HOCO-CH₉-N

HOCO-CH₉-N:

R'

Diese Polyaminosäure kann dann in der zweiten Stufe mit dem Anilin nach üblichen Verfahren, wie sie zur Er-

809 789/497

Claims (8)

zeugung von Peptidbindungen Verwendung finden, umgesetzt werden. In diesem Falle müssen bei der Reaktion der Polyaminosäure mit dem Anilin entweder die Carboxylgruppen der Polyaminosäure aktiviert werden, beispielsweise durch Bildung eines gemischten Säure- NCO +HO-CO- CH2- N anhydride mittels Chlorameisensäureester, oder die Aminogruppe des Anilins muß zur Reaktion beispielsweise in die reaktionsfähige Form des Isocyanats oder mit Phosphortrichlorid in die reaktionsfähige Form der Phosphorazo-Verbindung gebracht werden. Beispiel Ν,Ν'-Diäthyl-äthylendiamin-N, N '-bis- (essigsäure-2,6-dimethylanilid) 20 11,6 g Ν,Ν'-Diäthyl-äthylendiamin, 39,5 g Chloracetylvic.-m-xylidin und 27,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 150 ecm Toluol unter Rühren 2 Stunden auf 1000C und 2 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach dem Ab- a kühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 200 ecm η-Salzsäure ausgeschüttelt, wobei der gesamte Festkörper in Lösung geht. Die wäßrige Schicht wird hierauf mit starker Natronlauge alkalisch gemacht; es scheidet sich ein Öl ab, das schnell kristallisiert und abgesaugt wird. 3« Nach dem Trocknen erhält man 35,6 g (81 °/0 der Theorie) N,N'-Diäthyl-äthylendiamin-N,N'-bis-(cssigsäure-2,6-dimethylanilid), das durch Umkristallisieren aus Essigester oder Aceton gereinigt wird. Schmelzpunkt der reinen Substanz 1510C. P Λ T E N T \ N S V R Ü C H E :

1. Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Polyaminoacetaniliden, in denen mindestens zweimal die Gruppierung

NH-CO-CH₉

■N;

45

vorkommt, wobei R = Alkyl ist und die Gruppierungen über die sekundären Stickstoffatome miteinander verknüpft sind, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Diaikylaniline der allgemeinen Formel

NH,

55 NH-CO-CH₂-N^ + CO₂

zwei oder mehr sekundäre Aminogruppen enthalten, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe 2,6-Dialkyl-

und Halogenessigsäure oder eines ihrer reakähigen Derivate, z. B. das Halogenid oder drid, zum Halogenacetanilid umsetzt, das dann er zweiten Stufe mit dem Polyamin zum PoIyinoacetanilid zur Reaktion gebracht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe die Halogenessigsäure mit dem Polyamin zur Polyaminosäure umsetzt, die dann in einer zweiten Stufe mit dem 2,6-Dialkylanilin zum Polyaminoacetanilid zur Reaktion gebracht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polyaminosäure mit einem aktivierten Derivat des 2,6-Dialkylanilins, beispielsweise in Form des entsprechenden Isocyanats oder der entsprechenden mittels Phosphortrichlorid hergestellten Phosphorazo-Verbindung, zum Polyaminoacetanilid umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polyaminosäure vor ihrem Umsatz mit dem 2,6-Dialkylanilin zum entsprechenden Polyaminoacetanilid an ihren Carboxylgruppen aktiviert, beispielsweise durch Bildung eines gemischten Anhydrides mit Chlorameisensäureester.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2,6-Dialkylanilin 2,6-Dimethylanilin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin N,N'-Diäthyläthylendiamin verwendet.

8. Veifahren nach Anspruch 1, 2, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenacetanilid mit dem Polyamin in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Kaliumcarbonat oder tertiärer Amine, umsetzt.

mit Halogenessigsäure und sekundären Aminen, die In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 441 498;
britische Patentschrift Nr. 634 073;
Angewandte Chemie, 66 (1954), S. 11.

© 809 789/497 3.59