DE1049540B - Verfahren zur Herstellung einer stabilen nicht pyrogenen intravenös applizierbaren, wäßrigen Fett emulsion - Google Patents

Description

DEUTSCHES

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A 21100IV a/30 h

ANMELDETAG: 8. SEPTEMBER 1954

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER ADSLEGESCHRIFT! 29. JANUAR 1959

Das dringende Bedürfnis nach Fettemulsionen, die intravenös angewendet werden können, wobei 1500 bis 3000 Kalorien in einem angemessenen Flüssigkeitsvolumen verabreicht werden, hat zu einer intensiven Forschung nach besseren ül-in-Wasser-Emulgiermitteln geführt. Es ist erforderlich, wäßrige Fettemulsionen zur intravenösen Anwendung herzustellen, die 10 bis 40°/₀ Fett enthalten, die sowohl bei der Lagerung wie bei der Anwendung stabil sind, und die nichttoxisch sind.

Handelsübliches Lecithin oder Phosphatide der Sojabohne hatten bisher den Nachteil, daß sie unstabil waren, und zwar sowohl für sich allein wie nach ihrer Anwendung zur Bildung der intravenös verabreichbaren Emulsionen. Es war daher erforderlich, frisch hergestelltes Lecithin als Emulgiermittel zu benutzen und die Fettemulsionen sofort nach ihrer Herstellung zu verabreichen. Insbesondere hat es sich gezeigt, daß Emulgatoren aus Lecithin und Phösphatiden der Sojabohne dazu neigen, ziemlich rasch pyrogene Eigenschaften zu entwickeln, obwohl frisch hergestelltes Lecithin verhältnismäßig nicht pyrogen ist.

Es ist somit der Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung, eine stabile, intravenös verabreichbare Fettemulsion, d. h. eine Emulsion herzustellen, die nicht pyrogen ist und beim Lagern keine pyrogenen Eigenschaften entwickelt.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß der Mangel an Stabilität und die Tendenz, pyrogen zu werden, wie dies sich bei Lecithin und Sojaphosphatiden zeigt, auf die konjugierten Doppclbindungen, wie sie in den Molekülen der Phosphatide vorliegen, zurückzuführen sind. Es hat sich gezeigt, daß Phosphatidemulgatoren durch teilweise oder vollkommene Hydrierung, wobei die konjugierten Doppelbindungen im wesentlichen eliminiert werden, stabilisiert werden können und daß das hydrierte Produkt wünschenswerte Emulgiereigenschaften bei der Bildung intravenös verabreichbarcr Fettemulsionen hat.

Es ist dabei "zweckmäßig, Sojabohnenphosphatide zu hydrieren, weil andere Rohmaterialien zuweilen Katalysatorgifte enthalten, die entfernt werden müssen, ehe die Hydrierung vorgenommen werden kann.

Verfahren zur Gewinnung geeigneter Emulgatoren der vorgenannten Art sind in dem Patent 1 002 607 näher beschrieben.

Es hat sich auch bewährt, für die Hydrierung ein durch Extraktion von rohen Sojabohnenphosphatiden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, gewonnenes Ausgangsmaterial zu verwenden, welches auch ein gutes Lösungsmittel beim Hydrieren ist, und in dem sich das rohe Sojabohnenphosphatidmaterial beschränkt löst. Die Fraktion, die bei der Extraktion in dem Äthanol vorliegt, kann dann direkt hydriert werden. Die Hydrierung des Phosphatidmaterials erfordert kein Verfahren zur Herstellung einer stabilen,

nicht pyrogenen, intravenös applizierbaren, wäßrigen Fettemulsion

Armour and Company, Chicago, 111. (V. St. A.)

Vertreter: Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Joseph Patrick Dailey, Lombard, 111. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

besonderes Verfahren, sondern es können die verwendet ao werden, die üblicherweise bei milden Hydrierungen zur Anwendung gelangen. Wie oben gesagt, hat es sich gezeigt, daß es nicht notwendig ist, die Phosphatide völlig zu hydrieren, da die Stabilisierung des Materials gegen die Entwicklung pyrogener Eigenschaften dadurch eras reicht werden kann, daß das Material praktisch von konjugierten Doppelbindungen befreit wird. Zum Beispiel führen die folgenden Bedingungen gewöhnlich zu einer befriedigenden Hydrierung.

1. Ein Wasserstoffgasdruck von ungefähr 3,5 bis 105 kg/qcm.

2. Eine Temperatur von 30 bis 15O⁰C.

3. Ein beliebiger Standard-Hydrierkatalysator in der üblichen Menge, wie 0,1 oder mehr Gewichtsprozent Platinoxyd oder etwa 1 °/₀ oder mehr Raneynickel.

Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung wird hydriertes Phosphattdmaterial, wie hydriertes Lecithin oder hydrierte Sojabohnenphosphatide, als Emulgator und Stabilisator bei der Herstellung intravenös verabreichbarer Fettcmulsioiien verwendet. In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck »Fett« im weiten Sinn gebraucht und bezeichnet natürliche oder synthetische Mischungen von Triglyceridcn höherer Fettsäuren. Verschiedene tierische und pflanzliche Triglyceridmischungen können für diesen Zweck verwendet werden.

Es wird im allgemeinen erforderlich sein, die intravenös verabreichbare Fettemulsion mit höchstmöglicher Fettkonzentration herzustellen, z. B. Konzentrationen von 10 bis 40%. Es verstellt sich natürlich von selbst, daß das speziell angewendete Fett nichttoxisch ist und keine Reizwirkung ausüben darf; mit anderen Worten, es sollen Fette von verhältnismäßig hohem Reinheitsgrad verwendet werden. Gereinigte Oliven- und Kokosnußöle sind besonders geeignet. Die Öl-in-Wasser-Emulsion wird vorzugsweise mit einem geeigneten Saccharid, das eben-

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falls vom Körper als Nährstoff aufgenommen werden 4,51 Aceton verdünnt, Der Niederschlag, der sich bei

kann, isotonisch gemacht. Zum Beispiel können Dextrose, Zugabe von Aceton gebildet hat, wird durch Filtration

_j2V£rtzuckej^JPVuktose_ usw. für diesen Zweck verwendet entfernt und im Vakuum getrocknet,
werden. Im aUgemeinen*werden 0,5 bis 5 °/₀ an hydriertem

Emulgator ausreichend sein* wobei die Menge an hydrier- 5 Ausbeute: 340 g weißes Pulver.

tem Phosphatidmaterial sich im allgemeinen nach der Zu 1200 g Kokpsnußöl werden 180 g des so herge-

Konzentration des Fettes in der Emulsion richtet. Nach- stellten Emulgators und 4 g a-Tocopherol gegeben. Diese

folgend wird eine für die Erfindung typische Zusammen- Lösung wird unter¹ Rühren in einem Waring-Blender bei

setzung gegeben. - ' 6O⁰C zu einer Lösung von 531 gJßextXQse.in 10 085 ecm

ι an/ u j- * c· ι ν i.-j ^lo destilliertem Wasser gegeben. Die erhaltene Emulsion

42O⁰D⁷XtTOSe ^{]a?S wird in einer} Manton-Gaulin-Homogenisiervorrichtung

ις'ηο/ ΐΤ^ ^Γ η··ι homogenisiert, das_; Produkt unter Stickstoff in Flaschen

79 8"/ WaScr ' ^{abgefüUt und hitzester}^iert.

' /o vvd^cr _{Die obige Emulsion war nach} 78 stündigem ununter-

Zur Herstellung der Emulsion werden beispielsweise 15 brochenem Schütteln bei 4⁰C und nach 72 stündigem

die oben angeführten Bestandteile gründlich miteinander ununterbrochenem Schütteln bei 37⁰C stabil. Nach

in einer Mischvorrichtung, z.B. einem Waring-Blender, Inj ektion bei Kaninchen war die hervorgerufene pyrogene

vermischt und danach in irgendeiner Standard-Homo- Wirkung durchschnittlich 0,35⁰C. Intravenöse Injektion

genisiervorrichtung homogenisiert. Es hat sich gezeigt, bei Kaninchen von 10 ccm/kg rief keine Reaktion hervor,

daß bei einer derartigen Herstellung von Emulsionen, 20 Die Tiere zeigten keine pathologischen Veränderungen

unter Verwendung von hydrierten Phosphatide^ die bei der Autopsie. Die Emulsion war steril. Die Emulsion

Emulsionen eine ausgezeichnete Haltbarkeit bei der wurde an Hunde in einmaligen Dosen von 20 ccm/kg

Lagerung haben, daß sie stabil bleiben und während Körpergewicht auf intravenösem Weg 14 Tage lang ver-

mehrerer Monate keine pyrogenen Eigenschaften zeigen. abreicht und wurde gut vertragen. Die Hunde nahmen an

Die Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten Emul- 25 Gewicht zu und zeigten kein Nachlassen der Freßlust.

sionen zeigt eine starke Verbesserung gegenüber früheren Injektionen bei Ratten in Dosen von 40 ccm/kg wurden

Emulsionen, bei denen Lecithin oder Sojabohnenphos- gut vertragen, und die Tiere zeigten bei der Autopsie

phatid als Emulgatoren verwendet wurden, da solche keine pathologischen Veränderungen. Klinische Begut-

Emulsionen sich nicht zufriedenstellend lagern ließen und achtung der Fettemulsion nach 3 monatiger Lagerung bei

nach sehr kurzer Zeit zu stark pyrogen wirkten, um 30 Raumtemperatur zeigte an, daß die Emulsion bei einem

intravenös verabreicht zu werden. Dosierungsverhältnis von 200 ecm pro Stunde bei

Die Herstellung des für vorliegende Erfindung er- Menschen gut vertragen wurde. Die Blutlipoidtoleranz, forderlichen Emulgators kann in folgender Weise ge- das Blutphosphatid, Blutcholcsterin, die Ketonkörperschehen: ausscheidung und die Einwirkung auf die Temperatur . 2000 g »Handelslecithin« (eine zusammengesetzte 35 zeigten bei so behandelten Menschen keine nachteiligen Mischung von Sojabohnenphosphatiden) werden in Erscheinungen.
8000 ecm Cyclohexan gelöst. Die Lösung wird bis gerade BeisOiel 2
unterhalb des Siedepunktes erhitzt und durch Druckfiltration durch ein Seitz-Filter filtriert. Das Filtrat wird Ein Äthanolextrakt von »Handelslecithin« wird 3Stundann mit 7400 ecm absolutem Methanol gemischt und 4° den lang mit Raneynickelkatalysator bei 7O⁰C und einem 1 Stunde lang gerührt. Die obere Methanolschicht, die anfänglichen Wasserstoffdruck von 91 kg/qcm hydriert, das löslich gemachte »Handelslecithin« und etwa 25% Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wird Cyclohexan enthält, wird von dem System abgetrennt und die Lösung auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und von 111 auf 3¹Z₂1 eingeengt. Die eingeengte Lösung wird darauf das Produkt durch Zugabe von 2 Volumina Aceton 4^x/₂ Stunden bei 60 bis 65° Cund einem Wasserstoffdruck 45 ausgefällt. Der Niederschlag wird abgetrennt und gevon 16,10 kg/qcm bei Gegenwart von 100 mg Platinoxyd- trocknet.

katalysator hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung Eine Fettemulsion mit einem Fettgehalt von 15 Gewird die Lösung von dem Katalysator abfiltriert und die wichtsprozent wird aus 300 g Kokosnußöl hergestellt, in hydrierte Lösung in 51 Aceton gegeben. Der Niederschlag das 40 g des so erhaltenen Emulgators unter leichtem von hydriertem »Handelslecithin« wird durch Filtration 50 Erwärmen gelöst waren. Die Emulsion wird unter Rühren abgetrennt und im Vakuum getrocknet. in eine Lösung von 83 g Dextrose in 1577 ecm destilliertem

_n Wasser zugegeben. Die Mischung wird, wie oben beAusbeute: 23Ug oder 11,5 »/₀. schrieben, homogenisiert. Die erhaltene Fettemulsion

Weitere Verfahren zur Herstellung des Emulgators erweist sich unter kräftigem Schütteln bei 4° C als stabil.

werden bei den folgenden Beispielen für das neue Ver- 55 Das Produkt ist nichttoxisch bei Tieren und entspricht

fahren miterläutert. den Anforderungen des USP-Pyrogen-Testes. Ähnliche

Beispiel 1 Ergebnisse wurden nach längerer Lagerung des emul-

gierten Präparates bei Zimmertemperatur und bei In-

3 kg »Handelslecithin« werden in 9,51 Cyclohexan kubationstemperatur von 37°C erhalten,

gelöst, durch ein Bakterienfilter filtriert und zu 8,41 60

Methanol gegeben. Die Lösung wird bei 18⁰C kräftig Beispiel 3
gerührt und die beim Stehen entstandenen Schichten

voneinander getrennt. Die methanolreiche Schicht (13,51) 60 g hydriertes »Handelslecithin«, das nach obigen

wird auf 3,91 eingeengt. Ein Anteil von 3,841 der obigen Angaben hergestellt.ist, werden unter leichtem Erwärmen

Lösung wird in 3 Teile geteilt und jeder Teil unter Ver- 65 in 800 g Kokosnußöl gelöst und dies unter Rühren in

wendung von 0,2 g Platinoxydkatalysator bei 70⁰C und einem Waring-Blender bei 6O⁰C zu einer Lösung von 54g

einem Druck von 16,10 kg pro qcm (230 psi) hydriert. Dextrose in 1086 g destilliertem Wasser gegeben. Die

Nach Beendigung der Hydrierung (2 bis 4 Stunden) wird Lösung wird dann in einer Manton-Gaiilin-Homogenisier-

der Katalysator durch Filtration entfernt, die Lösungen vorrichtung homogenisiert, unter Stickstoff in Flaschen

wieder zusammengegeben, auf 1,51 eingeengt und mit 7° abgefüllt und hitzesterilisiert.. Die so erhaltene 40°/₀ige

Fettemulsion war bei Zimmertemperatur, bei Kühlschranktemperaturen und auch bei erhöhten Temperaturen stabil. Sie entsprach den Anforderungen des USP-Pyrogen-Testes und war bei Tieren nichttoxisch.

Beispiel 4

40 g hydriertes »Handelslecithin«, das nach obigen Angaben hergestellt ist, werden unter leichtem Erwärmen in 300 g Olivenöl gelöst und unter Rühren in einem »° Waring-Blender bei 60⁰C zu einer Lösung von 83 g Dextrose in 1577 g destilliertem Wasser gegeben. Die Emulsion wird in einer Manton-GaulhvHomogenisiervorrichtung homogenisiert, unter Stickstoff in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Die erhaltene 15 °/_oige Fettemulsion ist bei Zimmertemperatur und bei Kühlschranktemperaturen und auch erhöhten Temperaturen stabil, sie genügt den Anforderungen des USP-Pyrogen-Testes und erweist sich bei Tieren als nichttoxisch.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, nicht pyrogenen, intravenös applizierbaren, wäßrigen Fettemulsion, dadurch gekennzeichnet, daß als Emulgator ein hydriertes, von konjugierten Doppelbindungen praktisch freies Lecithin, vorzugsweise Sojabohnenlecithin, verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Fett parenteral verträgliche Triglyceride höherer Fettsäuren eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fett in einer wäßrigen Lösung emulgiert wird, die ein zu intravenöser Verabreichung geeignetes Saccharid in annähernd isotonischer Konzentration enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 10 bis 40 Gewichtsprozent Oliven- oder Kokosnußöl und 0,5 bis 5 Gewichtsprozent hydriertes Sojabohnenlecithin verwendet werden.

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