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Verfahren zur Herstellung intravenös verabreichbarer Fettemulsionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung intravenös verabreichbarer
Fettemulsionen, die Sojabohnenöl und Phosphatide enthalten. In bestimmten Krankheitsstadien
kann der Patient aus bestimmten Gründen auf normalem Weg keine Nahrung aufnehmen.
Wenn ein Patient mit gutem Ernährungszustand der Nahrungsverabreichung für ein paar
Tage entzogen ist, so ist dies für den Krankheitsverlauf von untergeordneter Bedeutung.
Wenn dagegen das Hungern längere Zeit andauern würde oder wenn der Patient schon
von Anbeginn an einen schlechten Ernährungszustand aufweist, so ist es notwendig,
zu versuchen, eine parenterale Ernährung so vollständig wie möglich durchzuführen.
Um die normale Nahrungsmitteldarreichung vollständig zu ergänzen, ist es notwendig,
Wasser, Salze, Vitamine, Proteine, Kohlehydrate und Fette zuzuführen. Diese Substanzen
müssen in einer Menge dargereicht werden, welche ausreichend ist, um den Mindestbedarf
der verschiedenen Substanzen wie auch den Kalorienbedarf zu decken.
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Die intravenöse Darreichung von Wasser, Salzen, Vitaminen, Proteinen
und Kohlehydraten kann gegenwärtig ohne Schwierigkeiten bewirkt werden. Andererseits
bestehen sehr große Schwierigkeiten in der vollkommenen Deckung des Kalorienbedarfs
durch die genannten Substanzen. Bei der Verwendung der genannten herkömmlichen Infusionslösungen
müssen zu große Wassermengen dargereicht werden, um den Kalorienbedarf zu decken.
Eine andere Möglichkeit zur Befriedigung des Kalorienbedarfes besteht in der Darreichung
stärker konzentrierter Lösungen von Proteinen in Form von Aminosäuren und Kohlehydraten.
Werden solch konzentrierte Lösungen oder sogenannte hypertonische Lösungen verwendet,
so erhöht sich die Häufigkeit von widrigen Nebenwirkungen in der Form von Thrombophlebitis.
Eine weitere Möglichkeit besteht in dem Zusatz von Alko hol zu den Infusionslösungen,
um den Kalorienwert zu steigern. Bei der Verwendung dieser alkoholischen Lösungen
ergeben sich in Verbindung mit der pharmakologischen Wirkung des Alkohols beträchtliche
Nachteile.
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Unter Verwendung von Fettemulsionen kann eine große Kalorienmenge
in einem kleinen Flüssigkeitsvolumen zugeführt werden. Die Nachteile, die mit den
hypertonischen Aminosäure- oder Kohlehydratlösungen verbunden sind, treten nicht
auf, weil eine Fettemulsion keinen osmotischen Druck aufweist.
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Weiterhin treten die pharmakologischen Wirkungen, welche mit alkoholischen
Infusionsflüssigkeiten erhalten werden, nicht auf.
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Als derartige Fettemulsionen waren auch aus der australischen Patentschrift
21089 bereits Emulsionen bekannt, die Sojabohnenöl und Phosphatide enthalten. Allerdings
war man seinerzeit der Auffassung, daß derartige Emulsionen keine ausreichende Stabilität
besitzen, da sie beim Altern eine Hydrolyse ihrer Bestandteile aufweisen sowie eine
Agglomeration der Fetteilchen zu einer unerwünschten Größe.
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Man war auch der Auffassung, daß bei Verwendung von Lezithin als
Phosphatide beim Altern Hydrolyse-Erscheinungen auftreten, die zu toxischen Nebenprodukten
führen. Deshalb schlägt die genannte australische Patentschrift vor, keine Öl-in-Wasser-Emulsionen
zu verwenden, sondern eine Mischung aus Fett, einem Polyalkohol und einem Emulgator.
die unmittelbar vor Gebrauch mit Wasser verdünnt wird, so daß sich dann die gewünschte
Emulsion ergibt. Auf diese Weise werden zwar die als unvermeidbar angesehenen Altungserscheinungen
der bereits fertiggestellten Öl-in-Wasser-Emulsionen vermieden; es ergeben sich
aber eine Reihe erheblicher Nachteile, insbesondere, da große Mengen Glycerin zugesetzt
werden müssen, die aber schlecht verträglich sind. überraschenderweise wurde nun
festgestellt, daß man gemäß der Erfindung eine sehr gut haltbare und ausgezeichnet
verträgliche Fettemulsion dadurch erhalten kann, daß man 5 bis 50 Gewichtsprozent
Sojabohnenöl mit 0,05 bis 3 Gewichtsprozent nativen Eiphosphatiden und einer wässerigen
Lösung
emulgiert, wonach man das Gemisch zu einer Emulsion mit einer
Partikelgröße von weniger als 4 > homogenisiert. Im Gegensatz zu den bekannten
Fettemulsionen lassen sich die Emulsionen gemäß dem Verfahren nach der Erfindung
ohne Schwierigkeiten mit einer Teilchengröße von weniger als 4 A,u herstel-!en.
Dies ist sehr wichtig, da anderenfalls die Fettpartikeln in den Lungenkapillaren
steckenbleiben würden. Gemäß der Erfindung ist es auch ohne weiteres möglich, eine
Partikelgröße von 1 s und weniger zu erreichen, was sehr erwünscht ist und auch
die Stabilität der Emulsion erhöht. Vor allem aber wird die Stabilität der Emulsion
durch das Zusammenwirken von Sojabohnenöl und Eiphosphatide bewirkt.
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Die bisher verwendeten Emulsionen haben einen Fettgehalt von 5 bis
50°/0 in einer 30/obigen Glucoselösung. Die Kaloriengehalte sind daher 550 bis 4600
Kalorien je Liter. Die Mengen, welche den Patienten intravenös gegeben wurden, liegen
in der Regel zwischen 50 bis 200 g Fett je Tag, was etwa 1 bis 3 g Fett je Kilogramm
Körpergewicht entspricht.
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Wenn derartige Emulsionen dem Menschen intravenös injiziert oder
infundiert werden, so weisen sie keine der bei Verwendung der bekannten Fettemulsionen
häufig auftretenden Nebenwirkungen auf.
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Diese Nebenwirkungen sind von verschiedener Art.
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Die gewöhnlichsten und harmlosesten sind Hitze-oder Kältegefühl, Kopfschmerz,
Müdigkeit, leichter Druck auf der Brust; andere Nebenwirkungen sind Nierenschmerzen
und Urticaria. Von klinischer Bedeutung sind Temperaturerhöhungen in Verbindung
mit Schüttelfrost.
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Die Bestandteile der Emulsion sind weder toxisch, noch haben sie
einen schädlichen Einfluß, und sie beeinflussen den Blutdruck und den Kreislauf
nicht.
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Eine Aggregation oder Agglomeration in den Blutgefäßen findet nicht
statt. Die Fettemulsion widersteht einer Autoklavbehandlung und überdauert ein Gefrieren
ohne Brechen, sie kann ebenfals ohne Brechen sehr lange gelagert werden.
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Die zur Emulgierung des Sojabohnenöls und des Eiphosphatids verwendete
wässerige Lösung muß so gewählt werden, daß sie den geeigneten osmotischen Druck
aufweist. Wenn erwünscht, kann man oberflächenaktive Stoffe zusetzen, wonach das
Gemisch zu einer Emulsion mit einer Partikelgröße homogenisiert wird, welche für
intravenöse Ernährung geeignet ist. Die wässerige Lösung enthält vorzugsweise Glycerin,
Glukose, Fruktose oder andere Kohlehydrate, durch die der geeignete osmotische Druck
erzielt wird.
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Das charakteristische Merkmal der Erfindung besteht darin, daß solche
Fettemulsionen, welche frei von Nebenreaktionen bzw. Nebenwirkungen sind, nur mittels
Eiphosphatiden hergestellt werden können. Werden entsprechende Versuche mit anderen
Phosphatiden, beispielsweise Sojabohnenphosphatiden, durchgeführt, so treten widrige
Nebenwirkungen auf.
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Bei der Durchführung der Erfindung können Hilfsemulatoren oder -stabilisatoren
wie Polyäthylen-polypropylenglycol, Polyglycerinmonoleat und andere oberflächenaktive
Stoffe zugesetzt werden. Der Grund für die Verwendung solcher synthetischer, die
Oberflächenspannung herabsetzender Mittel besteht darin, daß bestimmte physikalische
Eigenschaften der Fettemulsion hierdurch verbessert werden können. Ande-
rer5eits
haben sie keine Bedeutung für die Abwesenheit der Nebenwirkungen.
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Die wässerige Phase der Fettemulsion kann sowohl aus 50/oiger Glukoselösung,
2,50/obiger Alkohollösung, 2,50/oiger Glycerinlösung, als auch aus anderen ähnlichen
wässerigen Lösungen bestehen. Aus vielen Gesichtspunkten erscheint die 2,5°/Oige
Glycerinlösung als am geeignetsten.
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Bei der Herstellung der Emulsionen nach dem vorliegenden Verfahren
werden die verschiedenen Bestandteile intensiv miteinander gemischt, so daß eine
grobe Emulsion erhalten wird. Diese grobe Emulsion wird danach in bekannter Weise
homogenisiert, bis man eine Partikelgröße erhält, welche vorzugsweise unterhalb
1 z liegt. Eine typische Fettemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung kann die
folgende Zusammensetzung aufweisen: 104/o Sojabohnenöl, 1,2 O/o gereinigte Eiphosphatide,
2,5 °/o Glycerin und destilliertes Wasser ad 100 C/o.
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Die Konzentration des Öls kann von 5 bis 500/0 variieren.
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Zur Herstellung der Fettemulsion muß ein Sojabohnenöl verwendet werden,
das unter Vermeidung einer Oxydation hergestellt ist, wobei die Extraktionstemperatur
außer für kurze Zeit nicht über 1° C ansteigen soll und die Extraktion selbst in
einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre aufgeführt wird.
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Die Fettemulsion als solche muß dunkel und kalt gelagert werden.
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Im einzelnen kann man bei der Herstellung des Sojabohnenöls wie folgt
vorgehen: 10 kg gemahlene Sojabohnen werden mit 5 Teilportionen von 20 1 je aus
Petroläther extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden unter Stickstoff oder Argon
abgedampft. Das hierdurch erhaltene Öl wird mit 3 1 Wasser und 2 1 2,50/eiger Sodalösung
behandelt. Nach Abtrennung der wässerigen Phase wird das Öl mit destilliertem, pyrogenfreiem
Wasser gewaschen, bis eine neutrale Reaktion erhalten wird.
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Durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat wird das Öl getrocknet
und mit 20 g Aktivkohle und 200 g Aluminiumoxyd entfärbt. Der Niederschlag, den
man erhält, wenn das Öl bei 0° C gelagert wird, wird abfiltriert, wonach das filtrierte
Öl zur Herstellung der Fettemulsion direkt verwendet werden kann.
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Es ist ferner erforderlich, Phosphatide zu verwenden, die unmittelbar
vor Gebrauch hergestellt worden sind und in ähnlicher Weise wie das Sojabohnenöl
unter Vermeidung von Oxydationen und Nebenreaktionen hergestellt sind. Die Extraktion
kann beispielsweise mit Athylalkoholäther oder Petroläther, beispielsweise bei 10
bis 30°C durchgeführt werden. Im einzelnen kann man dabei wie folgt vorgehen: 1
kg getrocknetes Eigelbpulver wird zweimal mit 31 96aleigen Alkohol und anschließend
mit 3 1 Aceton extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden im Vakuum unter Argon
oder Stickstoff abgedampft.
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Der Rückstand wird in 500 cm3 Petroläther aufgelöst, filtriert und
mit 3 1 Aceton gefällt. Die Flüssigkeit wird vom Niederschlag dekantiert. Nach dem
Auflösen in 500 cm3 Petroläther wird die Fällung wiederholt. Die Phosphatide werden
unter intensivem Rühren in Aceton suspendiert, wonach die wässerige Phase abdekantiert
wird. Dies wird sechsmal wiederholt. Dann wird der Phosphatidniederschlag in der
geringstmöglichen Menge Petroläther aufgelöst und zentrifugiert, so daß eine klare
Lösung
erhalten wird. Diese Lösung wird mit 6 Volumen Aceton gefällt.
Die klare Flüssigkeit wird abdekantiert. Die erhaltenen Phosphatide werden unterAcetion
und Argongas in der Kälte gelagert, bis sie verwendet werden, wenn sie im Vakuum
getrocknet sind. Analyse der Phosphatide nach dem Trocknen: N 1,7 bis 1,8°/o, P
3,3 bis 3,40/o. Aus 1 kg Eigelbpulver werden 150 bis 250 g Phosphatide erhalten.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren nach der Erfindung:
Beispiel 1 10 kg Sojabohnenöl werden mit 1,2 kg Eiphosphatiden, 5 kg Glukose und
90 kg destilliertem und pyrogenfreiem Wasser gemischt, so daß eine grobe Emulsion
erhalten wird. Nach der Homogenisierung wird die Emulsion in 1-l-Infusionsflaschen
gegossen und in bekannter Weise im Autoklav behandelt, so daß möglicherweise vorhandene
Bakterien und Sporen mit Sicherheit abgetötet werden. Hierdurch werden klinische
Emulsionen erhalten, welche frei von Nebenwirkungen sind und welche nach Pyrogen-und
Sterilitätskontrollen verwendet werden können.
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Beispiel 2 Herstellung von Sojabohnenemulsion 20 kg natürliches und
neu hergestelltes Sojabohnenöl werden mit 0,2 bis 2,4 kg Eiphosphatiden, 2 bis 5
kg Glycerin und 80 kg destilliertem und pyrogenfreiem Wasser gemischt. Nach dem
Emulgieren in bekannter Weise und dem Behandeln im Autoklav ist die Emulsion nach
den üblichen Kontrolltests für den klinischen Gebrauch fertig.
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Beispiel 3 Klinisch brauchbare Fettemulsionen können in folgender
Weise hergestellt werden: 10 kg Sojabohnenöl werden mit 0,6 bis 2,4 kg natürlicher
Eiphosphatide, 5 kg Glukose, 0,05 bis 0,6 kg die Oberflächenspannung vermindernden
Mitteln, wie Polyäthylen-polypropylenglycol od. dgl., gemischt. Nach der Homogenisierung
bis zu einer Partikelgröße von weniger als 4 IL werden die Emulsionen im Autoklav
behandelt und vor dem klinischen Gebrauch kontrolliert.