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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch wirksamen
Derivaten In den letzten zwanzig Jahren sind zahlreiche Verfahren für die Synthese
des Vitamins A und seiner biologisch wirksamen Derivate, z. B. der Vitamin A-Alkoholester,
der Vitamin A-Säure und ihrer Ester, des Vitamin A-Aldehyds, der Vitamin A-Äther,
des Dimethylaminovitamins A und des Axerophthens (Desoxyvitamin A) bekanntgeworden.
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Über die älteren Arbeiten geben z. B. Auskunft: Die zusammenfassenden
Berichte von O. Isler, Chimia, Bd.4, 1950, S. 103 ff.; von J. G. Baxter, Fortschritte
der Chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, Wien, Bd. 9, 1952, S. 41 ff.; von
H. O. Huisman und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952,
S.911; von N. A. Milas, >>The Vitarnines«, Bd. 1, Acad. Press Inc. Publishers, New
York, 1954, S. 4 bis 58.
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In neuerer Zeit wurden weitere Verfahren z. B. durch die deutschen
Patentschriften 873 240, 894 691, 918 987, 950 551, 950 552, 951212, 957
942, 1001256 und 1001258, die französischen Patentschriften
1098 615 und 1 108 113 sowie die USA.-Patentschriften 2 789 131, 2 680 755,
2 674 621, 2 676 988, 2 676 989, 2 676 990, 2 676 991, 2 676 992, 2 676 993, 2 676
994 und 2 766 290 bekannt.
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Von den bekannten Verfahren führen nur sehr wenige zu kristallinen,
reinen Endprodukten. Daher haben nur wenige dieser Verfahren technische Bedeutung
erlangt. Eine der Hauptursachen hierfür ist der leichte Übergang des Vitamin A-Doppelbindungssystems
in das sogenannte Retrosy stem.
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Bei den vorstehend genannten Verfahren verwendet man als Ausgangsstoff
vorwiegend das ß-Ionon. In einer sehr sorgfältigen und kritischen Untersuchung wird
in diesem Zusammenhang von H. O. Huisman und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim.
des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899, und Bd. 75, 1956, S. 977, festgestellt, daß,
von wenigen Ausnahmen abgesehen - zu denen das später durch die deutsche Patentschrift
950 551 bekanntgewordene Verfahren zu rechnen ist -, alle Vitamin A-Sy-nthesen mit
ß-Ionon als unmittelbarem Ausgangsgut zunächst üben@iegend zu Verbindungen der Retro-Vitamin
A-Reihe führen, oder daß alle Vitamin A-Synthesen, die über Zwischenprodukte der
allgemeinen FnrmPl
verlaufen, anscheinend überwiegend zu Verbindungen der Retro-Vitamin A-Reihe führen.
Dieses bedeutet, daß eine nicht zu erwartende Ally lverschiebung in Richtung des
Ringes eingetreten ist, worauf nach Wasserabspaltung Verbindungen der allgemeinen
Formel
entstehen. R steht für - C H = C H - R' oder für - C H2 - C H = C H - R', und R'
steht für einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest, der endständig
funktionelle Gruppen enthalten kann.
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Daher ist es auch bis heute nicht möglich gewesen, das für die Vitamin
A-Synthese wichtige ß-Ionylidenäthanol (IV) durch Allylverschiebung aus dem durch
Äthinylierung von ß-Ionon (I) und Partialhydrierung des entstandenen Äthinyl-ß-ionols
(II) leicht zugänglichen
5- [2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (1')
-y1- (1') -] -3-methylpentadien-(1,4)-ol (3) (W. Oroshnik, G. Karmas und A. Melbane,
J. Am. chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 300) (III) (Vinyl ß-ionol) herzustellen; als
Hauptprodukt entstand immer unter Dehydratisierung die entsprechende Retroverbindung
der Formel V.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung der bisher als untauglich
angesehenen Retroverbindung der Formel V, des 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (2')
-yliden- (1')] -3-methylpentadiens- (1,3), mit einem Hydrohalogenid eines Triarylphosphins
oder mit Triarylphosphin in Gegenwart von Halogenwasserstoff und einem ungesättigten
Aldehyd der allgemeinen Formel
in der R eine CH20H-Gruppe, eine veresterte oder verätherte C H2 O H-Gruppe, eine
C O O H-Gruppe, eine veresterte COOH-Gruppe, eine CH,N(CH3)2 Gruppe oder einen gesättigten
oder ungesättigten aliphatischen Rest, vorzugsweise eine CHg- Gruppe, bedeutet,
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln und in Gegenwart von Lösungsmitteln unmittelbar
Vitamin A und seine biologisch wirksamen Derivate erhält.
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Als säurebindende Mittel eignen sich z. B. Alkali- und Erdalkalialkoholate
sowie Alkali- und Erdalkalihydroxyde.
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Als Lösungsmittel eignen sich bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten
solche, die mit diesen und n-it den intermediär wahrscheinlich auftretenden V Tiden
des Phosphors keine Eigenreaktionen eingehen, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran,
Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cyclooctan, Isooctan,
Dimethylformamid, Dimethylpyrrolidon, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Propanol, Butanol und Benzylalkohol, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln..
Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkahhydroxyden können die Lösungsmittel, soweit
sie mit Wasser mischbar sind, z. B. Methanol, Äthanol und Dimethylformamid, auch
dieses enthalten.
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Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen von - 50 bis + 100°C
variiert werden; besonders vorteilhaft sind Temperaturen unter 0°C. Das Ausgangsgut
verwendet man vorteilhaft in molarem Verhältnis, dabei kann jedoch der Anteil des
säurebindenden Mittels ein Mehrfaches der äquimolaren Menge betragen, z. B. wenn
im Aldehyd der Rest R = - C O O H ist. Auch bei Anwesenheit überschüssigen Triarylphosphinhydrohalogenids
sind größere Mengen des säurebindenden Mittels zweckmäßig.
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Da Triphenylphosphin besonders leicht zugänglich ist, werden dessen
Hydrohalogenide, z. B. das Hydrochlorid oder Hydrobromid, bevorzugt angewendet.
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Die Triarylphosphinhydrohalogenide müssen nicht unbedingt vorher rein
hergestellt werden, man kann an ihrer Stelle auch die entsprechenden Triarylphosphine
in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren verwenden.
Für die Synthese
von Vitamin A-Acetat (VII) aus 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3-methylpentadien-1,3
(V),Triphenylphosphinhydrochlorid, y-Acetoxy-a-methylcrotonaldehyd (VI) und Natriummethylat
läßt sich das neue Verfahren wie folgt formulieren:
| \/ CH-CH=C-CH=CH, OHC-C=CH-CH,-OOCCH3 |
| CH3 + CH3 |
| V VI |
| z. B. Dimethylformamid + [(C6 H5) 3 P H] + C1- |
| als Lösungsmittel + Na O C H3 |
| \j CH =CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH2-OOCCH3 |
| CH, C H3 |
| j .\ |
| VII |
| + (C.H5)3P0 |
| - + NaCl |
| + CH30H |
Unter den in den folgenden Ausführungsbeispielen angegebenen Bedingungen entstehen
die Verbindungen der all-trans-Reihe. Vermeidet man jedoch bei der Aufarbeitung
der Verfahrenserzeugnisse alle isomerisierenden Einflüsse, wie Licht und Säure,
so kann man neben den Verbindungen der all-trans-Reihe die außerordentlich leicht
isomerisierbaren Verbindungen der 11,12-cis-Vitamin A-Reihe erhalten. Retro-Vitamin
A Verbindungen wurden in keinem Fall beobachtet.
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Das neue Verfahren zur Synthese von Vitamin A und seinen biologisch
wirksamen Derivaten ist wesentlich einfacher und erfordert weniger Verfahrensstufen
als die bekannten.
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Der besondere Wert der neuen Lehre liegt darin, daß man nun eine Retroverbindung
als Ausgangsstoff verarbeiten kann und Verbindungen mit der Vitamin A-Konstitution
erhält.
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Das Vitamin A und seine eingangs näher bezeichneten biologisch wirksamen
Derivate sind wertvolle physiologisch wirksame Stoffe, die als Pharmazeutika und
als Zusatzstoffe für Futtermittel steigende Bedeutung erlangen.
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Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 220 Teile Vinyl-ß-ionol (vgl. W. Oroshnik, G. Karmas und
A. Melbane, J. amer. chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 300) werden in 500 Teilen Benzol
gelöst. Nach Zugabe von 0,3 Teilen p-Toluolsulfonsäure und 0,5 Teilen a-Tocopherol
wird das Gemisch zum Sieden erhitzt und das Benzol abdestilliert. Das entstehende
Wasser wird aus dem Destillat abgezogen und das destillierte Benzol kontinuierlich
in das Reaktionsgefäß zurückgeführt. Wenn keine Wasserbildung mehr auftritt, wird
das Gemisch abgekühlt und die rotgelbe Benzollösung zunächst mit wäßriger Bicarbonatlösung
und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das
Benzol verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 165 Teile 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3-methylpentadien-1,3
(V) vom Kp.a,l = 72°C, A."" (Hexan) 313 mu.
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100 Teile des 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3-methylpentadiens
-1,3 (V) werden mit 150 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid in 200 Teilen Dimethylformamid
12 Stunden bei + 10°C gerührt. Dann wird die gelbe Lösung auf -10°C gekühlt. Nun
läßt man gleichzeitig aus getrennten Vorratsgefäßen 40 Teile Tiglinaldehyd und 87
Teile einer 30°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung langsam zufließen. Man
rührt das Gemisch noch 30 Minuten bei -10°C und 2 Stunden bei + 20°C. Dann werden
110 Teile 10°/aige Schwefelsäure zugesetzt. Es fällt ein Öl aus, das mit Petroläther
extrahiert wird. Die Petrolätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
bei + 5°C 12 Stunden getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird durch eine Säule
mit Aluminiumoxyd (Aktivität 2 nach Brockmann) filtriert und vom Petroläther durch
Destillation befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält etwa
40 Teile Ausgangsmaterial der Formel V zurück. Bei Kp.a.QOS = 135 bis 140°C destillieren
55 Teile Axerophthen (Desoxyvitamin A), die beim Stehen bei niedriger Temperatur
langsam kristallisieren und nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril einen F.
von 75 bis 76°C zeigen, R"", 325 ma, E = 48 000 (Methanol).
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Beispiel 2 100 Teile 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yhden-(1')]-3-methylpentadien-1,3
(V) werden mit 180 Teilen Triphenylphosphinhydrobromid in 200 Teilen Dimethylformamid
6 Stunden bei + 15°C gerührt. Man kühlt die gelbe Lösung auf -10°C und läßt, wie
im Beispiel 1 beschrieben, 80 Teile ß-Formylcrotonsäureäthylester, gelöst in 80
Teilen Dimethylformamid, und 87 Teile einer 30°/oigen methanolischen Natriumm.ethylatlösung
langsam zulaufen. Nach analoger Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden
30 Teile nicht umgesetztes Ausgangsmaterial der Formel V und 75 Teile Vitamin A-Säureäthylester
vom Kp.o,oo5 = 165 bis 170°C erhalten.
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Die Verseifung des so erhaltenen Esters liefert all-trans-Vitamin
A-Säure vom F. = 178 bis 179°C, X."" 351 bis 352 my, a = 41000 (Methanol).
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Beispiel 3 100 Teile 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3-methylpentadien-1,3
(V) werden mit 150 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid in 200 Teilen Dimethylformamid
24
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, Dann werden der gelben Lösung 60 Teile ß-Formylcrotonsäure
zugesetzt, nach Kühlung auf -20°C läßt man 242 Teile einer 30°/oigen methanolischen
Natriummethy latlösung zufließen. Es wird noch 4 Stunden bei O' C gerührt
und darauf das Reaktionsgemisch auf Eis und überschüssige 10°/oige Phosphorsäure
gegossen. Man extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht die rotgelbe ätherische Lösung
mit Wasser und schüttelt sie mit 5°/oigem Ammoniak aus. Die fahlbraune ammoniakalische
Lösung wird mehrfach mit Äther ausgeschüttelt und dann unter Eiskühlung mit 10°/oiger
Schwefelsäure angesäuert, wobei die Vitamin A-Säure zum Teil kristallin ausfällt.
Die ausgefallene Säure wird in Äther aufgenommen, die gelbe Ätherlösung mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Den Rückstand
digeriert man mit eiskaltem Methanol und saugt ab; man erhält 40 Teile Vitamin A-Säure,
die nach einmaligem Um@kristallisieren aus Methanol einen F. von 178 bis 179°C,
/L@yd 351 bis 352 mli, e = 40 000 (Methanol) zeigt. Beispiel 4 200
Teile 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3-methylpentadien-1,3 (V)
werden mit 300 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid in 400 Teilen Dimethylformamid
12 Stunden bei + 10°C gerührt. Aus zwei getrennten Vorratsgefäßen werden nun gleichzeitig
174 Teile einer 30°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung und einer Lösung
von 160 Teilen y-Acetoxya-methylcrotonaldehyd (Kp." = 95 bis 97°C) in 110 Teilen
Dimethylformamid zugetropft. Durch Kühlen ,wird die Reaktionslösung auf - 10°C gehalten.
Man rührt die Mischung noch 5 Stunden bei O' C und säuert sie dann mit verdünnter
Phosphorsäure an. Die hellgelbe ölige Suspension wird nun mit Petroläther extrahiert.
Den Petrolätherauszug wäscht man mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat, filtriert
und engt das Filtrat auf ein Volumen von etwa 400 Teilen ein. Diesen Petrolätherextrakt
filtriert man durch eine Aluminiumoxydsäule (Aktivität 2 bis 3 nach Brockmann).
Das Filtrat wird unter Stickstoff im Vakuum vom Petroläther und in einer Kurzwegdestillationsanlage
bei 70°C und 0,0001 Torr von niedersiedenden Anteilen befreit. Der verbleibende
Rückstand beträgt 150 Teile und zeigt Z"a" 324 bis 325 mg, a = 33 000 (Isopropanol).
Das so erhaltene Vitamin A Acetatkonzentrat kann durch chromatographische Adsorption
weitergereinigt werden. 50 Teile werden in 75 Teilen Hexan gelöst und an Aluminiumoxyd
(nach Brockmann Aktivität 3 bis 4) chromatographiert. Nach einem Vorlauf, der im
wesentlichen aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial der Formel V besteht, wird reines
alltrans-Vitamin A-Acetat eluiert, das beim Stehenlassen in wenig Methanol bei -(-
5°C teilweise kristallisiert, F. = 57 bis 58°C, Amd@ 325 m», a = 47 000 (Isopropanol)
; die Ausbeute beträgt 12 Teile. Beispiel 5 88 Teile Vinyl-ß-ionol werden in 300
Teilen Benzol nach Zugabe von 0,1 Teil p-Toluolsulfonsäure in der unter Beispiell
beschriebenen Weise der Wasserabspaltung unterworfen. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung
und dem Ausschütteln mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser wird das Benzol abdestilliert
und der Rückstand ohne weitere Reinigung mit 106 Teilen Triphenylphosphin verrührt.
Zu dem breiartigen Gemisch wird bei O' C
unter Stickstoff die Lösung von 21
Teilen Chlorwasserstoffgas in 220 Teilen Methanol zugetropft. Diese Reaktionslösung
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gleichzeitig mit einer Lösung
von 32 Teilen Kaliumhydroxyd in 150 Teilen Methanol bei - 15°C unter Stickstoff
zu einer Mischung von 68 Teilen ß-Formylcrotonsäureäthylester und 40 Teilen Methanol
getropft. Danach wird das Gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrolätherauszüge
werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdestillieren des Petroläthers bleiben 49 Teile an rohem Vitamin A-Säureäthylester
im Rückstand. (2m" = 353 mu, e = 22 000 in Methanol).