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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A Für die Synthese von Vitamin
A wurden bereits verschiedene Verfahren vorgeschlagen, die alle über ein oder mehrere
Zwischenprodukte verlaufen.
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Es wurde z. B. ein Verfahren beschrieben, gemäß dem die Synthese von
Vitamin A der Reihe nach über die folgenden Zwischenprodukte ausgeführt wird: ß-Jonon,
sogenannter ß-C14 Aldehyd (in Fig. 1 erläutert), eine in Fig. 2 erläuterte Verbindung,
das partielle Hydrierungsprodukt des Acetats der zuletzt erwähnten Verbindung (in
Fig. 3 erläutert) und das nach der Wasserabspaltung und Allylumlagerung der in Fig.
3 erläuterten Verbindung erhaltene Produkt.
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Eine weitere Synthese verläuft über ß-Jonon, die sogenannte ß-C" Säure
(in Fig. 4 dargestellt), das sogenannte ß-C" Keton (s. Fig. 5) und Vitamin A-säure.
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Gemäß einem dritten Verfahren wird ß-Jonylidenessigsäureäthylester,
der durch Kondensation von ß-Jonon mit Monohalogenessigsäureestern gemäß dem Verfahren
von Reformatzky hergestellt werden kann mit Lithiumaluminiumhydrid zu ß-Jonylidenäthanol
reduziert, darauf dieser Alkohol mit Braunstein zu ß-Jonylidenacetaldehyd oxydiert,
dieser mit Aceton zu dem sogenannten ß-C" Keton kondensiert, dieses Keton mit Monohalogenessigsäureestern
einer Reformatzkyreaktion unter gleichzeitiger Wasserabspaltung unterworfen, der
gebildete Vitamin A-säureester schließlich verseift und die erhaltene Säure mit
Lithiumaluminiumhydrid zu Vitamin A reduziert.
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Gemäß einem vierten Verfahren wird eine Verbindung (in Fig. 9 dargestellt),
hergestellt durch Dehydratisierung eines a-Hydroxy-ß-hydroxy-hydrats der Verbindung,
welche in Fig. 8 abgebildet ist. Bei dieser Dehydratisierung entsteht eine Mischung
von Isomeren, welche anschließend z. B. mit Jod, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure
oder Schwefelsäure behandelt wird, wodurch das Gleichgewicht der vorhandenen Isomeren
verschoben wird in die Richtung der Isomeren mit dem für Vitamin A oder ähnliche
Verbindungen richtigen System von konjugierten Doppelbindungen. Bei dieser Reaktion
entstehen Vitamin A-säureester, welche durch Reduktion in Vitamin A umgewandelt
werden können.
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Gemäß einem weiteren Verfahren wird ß-Jonylidenessigsäurechlorid mit
einem Malonsäurediester in Anwesenheit eines Alkoholats kondensiert und das Kondensationsprodukt
in Gegenwart von Natriumalkoholat mit einer Verbindung der Formel C H3 C = C -
C 02 C2 H5 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, das drei veresterte Carboxylgruppen
und eine Ketogruppe enthält, wird anschließend verseift, decarboxyliert, reduziert
und dehydratisiert, wodurch zuletzt Vitamin. A gebildet werden soll.
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Es ist bekannt, daß der Aufbau des für Vitamin A kennzeichnenden Systems
konjugierter Doppelbindungen Schwierigkeiten bereiten kann. Bei den Synthesen, bei
welchen gegebenenfalls unter Allylumlagerung Wasser abgespalten wird, werden in
den meisten Fällen unerwünschte Isomere erhalten. Diese Isomerenbildung kann auch
bei der Wasserabspaltung ohne Allylumlagerung auftreten.
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Die Isomeren in der Vitamin A-Reihe bezeichnet man als »normale« und
»Iso«-Verbindungen. Unter »normalen« Verbindungen sind Stoffe zu verstehen, die
durch eine Strukturformel dargestellt werden können., in der die Anordnung des Systems
konjugierter Doppelbindungen die gleiche ist wie diejenige des Vitamins A (vgl.
Fig. 6). Unter »Isö«-Verbindungen sind Stoffe zu verstehen, bei denen die Doppelbindungen
des Vitamins A verschoben sind (vgl. Fig. 7). In der Bildung von »Iso«-Verbindungen
ist wohl die Erklärung der verhältnismäßig geringen Ausbeuten an wirksamen »normalen«
Verbindungen bei einigen Synthesen von Vitamin A zu suchen.
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In dem Patent 1003 726 ist ein Verfahren zur Herstellung von
Säurehalogeniden der Vitamin A-Reihe beschrieben worden, bei dem Verbindungen der
Formeln
in einem inerten Lösungsmittel zweckmäßig bei Temperaturen bis zu 70° C mit Halogenierungsmitteln
behandelt werden, welche eine Carboxylgruppe in eine Carbonsäurehalogenidgruppe
überzuführen vermögen. Dabei werden Säurehalogenide der allgemeinen Formel
erhalten, in der st 1 oder 2 und Hal ein Halogenatom darstellt.
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Gemäß diesem Verfahren ist es möglich, aus den erwähnten Hydroxysäuren
unter gleichzeitiger Wasserabspaltung ausschließlich oder nahezu ausschließlich
»normales; Säurehalogenide herzustellen.
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Die vorliegende Erfindung trifft nun ein Verfahren zur Herstellung
von Vitamin. A, das es ermöglicht, Vitamin A in verhältnismäßig reiner Form und
in einer verhältnismäßig hohen Ausbeute zu erhalten. Es wurde gefunden, daß es gemäß
dem Verfahren nach der Erfindung, ausgehend von ß-Jonon, möglich ist, ein 60°/oiges
Vitamin. A ohne Anwendung von Reinigungsverfahren in 36°/Qiger Ausbeute zu erhalten,
berechnet auf .ß-Jonon als Ausgangsprodukt.
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Die Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man. die durch Kondensation von f Jonon mit einem
Monohalogenessigsäureester nach Reformatzky und Verseifen des erhaltenen Hydroxyesters
oder dessen Dehydratisierungsprodukt erhaltene Verbindung in bekannter Weise mit
Hilfe eines Halogenierungsmittels, das eine Carboxylgruppe in eine Carbonsäurehalogenidgruppe
überführen kann, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in ß Jonylidenessigsäurehalogenid
umwandelt, das erhaltene Säurehalogenid, gegebenenfalls die daraus hergestellte
Säure oder einen Ester, mit einem Metallhydrid, welches zwei verschiedene Metallatome
enthält, in an sich bekannter Weise zum ß-Jonylidenäthanol reduziert, das erhaltene
ß Jonylidenäthanol in an sich bekannter Weise in Gegenwart von tertiärem Aluminiumisopropylat
bzw. nach Oxydation mit Braunstein zum ß-Jonylidenacetaldehyd umsetzt, diese Verbindung
mit Aceton vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen kondensiert, das erhaltene
sogenannte ß-Ci8 Keton in an sich bekannter Weise reit einem Monohalogenessigsäureester
nach Reformatzky kondensiert, den erhaltenen Hydroxy-ß-C.6Säureester oder .dessen
Dehydratisierungsprodukt in üblicher Weise verseift, die freie Säure wieder mit
einem Halogenierungsmittel behandelt und das A säurehalogenid oder gegebenenfalls
die daraus hergestellte Säure oder einen Ester in an sich bekannter Weise mit einem
Metallhydrid, das zwei verschiedene Metallatome enthält, reduziert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Angabe der Herstellung des
Ausgangsmaterials durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden
Die Halogenierung der nach dem verseifen der bei den Reformatzky Reaktionen erhaltenen
Ester oder Hydroxyester entstandenen Säuren kann insbesondere mit Phosphortrichiorid,
Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid durchgeführt werden. Bei Verwendung
der erwähnten Phosphortrihalogenide soll beachtet werden, daß für die völlige Umsetzung
von 1. Mol Hydroxycarbonsäure in ein a,ß-ungesättigtes Säurehalogenid -wenigstens
% Mol Phosphortrihalogenid erforderlich ist. Findet Phosphorpentachlorid Verwendung,
so sollen auf 1. Mol Ausgangsprodukt wenigstens 2/s Mol diesfs Phosphorpentachlorids
verwendet werden, Es sei .darauf hingewiesen, daß größere Mengen an Halogenierungsmittel
je Mol Ausgangsprodukt als die hier erwähnten gleichfalls in Frage kommen.
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Es empfiehlt sich, die Halogenierung in einem inerten Lösungsmittel,
beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, durchzuführen. In diesen Lösungsmitteln
wird die Reaktion vorzugsweise bei 50 bis 70° C durchgeführt.
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Weiterhin wurde gefunden, daß insbesondere Chloroform
als
Lösungsmittel geeignet ist. In diesem Falle wird die Halogenierung vorzugsweise
bei etwa -50 bis 0° C durchgeführt.
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Die erwähnten Säurehalogenide können unmittelbar zu den entsprechenden
Alkoholen reduziert werden. Sie können aber auch erst in üblicher Weise zu den Säuren
hydrolysiert und diese dann reduziert werden. Es können auch aus den Säurehalogeniden
zuerst Ester hergestellt werden, die dann der Reduktion unterworfen werden.
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Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Säurehalogenid
unmittelbar zu dem entsprechenden primären Alkohol reduziert.
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Als Reduktionsmittel dienen Metallhydride, die zwei verschiedene Metallatome
enthalten, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oderMagnesiumaluminiumhydrid.
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ß-Jonylidenäthanol wird beispielsweise in Anwesenheit von tertiärem
Aluminiumisopropylat mit Aceton behandelt oder vorzugsweise mit Braunstein zu ß-Jonylidenacetaldehyd
oxydiert und dieser mit Aceton, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise
unter der Einwirkung verdünnter Lauge, in das sogenannte ß-C1,Keton übergeführt.
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Obwohl beim erfindungsgemäßen Verfahren eine Reihe bekannter Maßnahmen,
wie die Reformatzky-Reaktion, angewandt wird, stellt ihre Kombination mit den erfinderischen
Schritten der Herstellung von Säurehalogeniden und deren Weiterverarbeitung in der
Synthese von Vitamin A doch einen bedeutenden technischen Fortschritt dar, da überraschenderweise
gefunden wurde, daß die Wasserabspaltung aus den durch eine Reformatzky-Reaktion
gebildeten Hydroxyestem »normale(c Verbindungen liefert, die völlig oder nahezu
völlig von »Iso«-Verbindungen frei sind, wenn die Wasserabspaltung über die Säurehalogenide
erfolgt.
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Die Erfindung ermöglicht somit die Herstellung von Vitamin A, das
gar kein oder nahezu kein Iso-Vitamin A enthält.
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Die Erfindung wird an Hand des folgenden Ausführungsbeispiels näher
erläutert: Beispiel a) Aus 96 g gereinigtem ß-Jonon und 84 g Bromessigsäureäthylester
wurde nach Reformatzky auf die von Huisman in Recueil des Travaux Cbimiques des
Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 915, beschriebene Weise ß-Jonolessigsäureäthylester hergestellt
(Formel s. Fig. 8). Die Ausbeute betrug 133 g, d. h. 95 °/o der theoretisch möglichen
Ausbeute, auf ß-Jonon berechnet.
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b) 133 g ß-Jonolessigsäureäthylester wurden in 500 ccm wasserfreiem
Benzol gelöst und dieser Lösung 100 mg Jod zugesetzt. Die Lösung wurde eine Nacht
bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Natriumthiosulphatlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (122 g) bestand aus »Isoc;-C"
säureäthylester (Formel s. Fig. 7). Das Ulträviolettabsorptionsspektrum der in Äthanol
gelösten »Iso<@-Verbindung wies ein einziges Maximum bei 2840 Ä (a = 26200) und
Inflektionen bei etwa 2700 A (a = 22500) und 2900 A (a = 23600) auf. Der Ester wurde
mit alkoholischer Lauge zu der entsprechenden Säure verseift (Ausbeute 98 g).
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c) Die Säure wurde nach dem Lösen in 300 ccm Benzol mit einem -Gemisch
von 20 g Phosphortrichlorid und 25 ccm Benzol zu 106 g ß-Jonylidenessigsäurechlorid
umgesetzt. ß-Jonylidenessigsäurechlorid weist im Ultraviolettspel;trum zwei Maxima
aüf, nämlich das eine bei 270m@ (E;',. =423); das andere bei 325 m#t(Ei@m
=519).
d) Die ätherische Lösung des Säurechlorids wurde mit einer ätherischen
Lösung von 12 g LiA1H4 unmittelbar reduziert. Aus dem Reaktionsprodukt wurden 91
g ß-Jonylidenäthanol erhalten, das sind 830/0 der theoretisch möglichen Ausbeute,
auf ß-Jonon berechnet. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum dieser Verbindung wies
Maxima bei 2650 Ä (a = 13200) und 2400 Ä (a = 12900) auf.
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e) 91g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten ß-Jonylidenäthanols
wurden in einer Suspension von überschüssigem Braunstein in Petroleumäther etwa
2 Stunden gekocht. Nach dem Abtrennen des Braunsteins und Abdestillieren des Petrolätherbenzols
im Vakuum wurden 86 g ß-Jonylidenacetaldehyd erhalten, das sind 790/, der theoretisch
möglichen Ausbeute, auf ß-Jonon berechnet. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des
in Cyclohexan gelösten Stoffes wies Maxima bei 2670 A (a = 12200) und 3100 Ä (a
= 14600) und ein Minimum bei 2330 Ä (a = 5100) auf.
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f) 86 g ß-Jonylidenacetaldehyd wurden mit 90 ccm Aceton und 90 ccm
1 n-Natronlauge gemischt und danach 70 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 97 g sogenanntes ß-C"-Keton erhalten.
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum einer Lösung dieses Stoffes in 96°/oigem Äthanol
wies ein Maximum bei 3450 Ä (Eim = 910) und ein Minimum bei 2470A (Ei@m = 166) auf.
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g) Eine Lösung von 97 g des sogenannten C,$ Ketons und 70 g Bromessigsäureäthylester
in 600 ccm wasserfreiem Benzol wurde mit 40 g aktiviertem Zink nach Reformatzky
zum sogenannten Hydroxy-ß-C2ö säureäthylester umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des
Reaktionsproduktes enthielt man 127 g der zuletzt genannten Verbindung. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum
einer Lösung dieses Stoffes in Äthanol wies ein Maximum bei 2900 A (Ei' m = 723)
auf.
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h) Der Hydroxy-ß-C"-säureäthylester wurde zum »Iso«-C"ö säureäthylester
umgesetzt, indem eine Lösung des Stoffes in Benzol mit Jod behandelt wurde. Isoliert
wurden 118 g »Iso«-C2ö säureäthylester, d. h. 72% der theoretisch möglichen Ausbeute,
auf ß-Jonon berechnet.
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Das Ultraviolettabsorptionsspektrum wies die folgenden kennzeichnenden
Maxima auf = 3490A (E"m = 1310) @md@ = 3660Ä (Ei" = 1095) ,Zmax = 3350A (Ei
1 = 1020) Der »Iso«-Ester wurde darauf mit alkoholischer Lauge verseift, und man
erhielt 97,5 g »Iso.@-CZÖ säure.
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Das Ultraviolettabsorptionsspektrum wies ein Maximum auf -bei 3500
Ä (Ei@m = 1290) und Infiektionen bei 3350 Ä (Ei@m = 1040) und i) 3670 Ä (Eil#m =
985). Die »Iso<r-C")säure wurde nach dem Lösen in 300 ccm Benzol mit 15 g P Cl,
in 15 ccm Benzol zu Vitamin A-säurechlorid umgesetzt. Es wurden 104 g Vitamin A-säurecblorid
erhalten.
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Das Säurechlorid weist im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 372
mp@ (Ei@m = 1075) auf.
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j) 104 g Vitamin A-säurechlorid wurden in Äther gelöst und bei etwa
-20 bis 0° C mit einer ätherischen Lösung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Aus dem Reaktionsgemisch wurden 88 g Vitamin A isoliert, d. h. 36 °/o der theoretisch
möglichen Ausbeute, auf ß-Jonon berechnet.
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Für die Herstellung des Hydroxyesters durch Kondensation von ß-Jonon
mit einem Monohalogenessigsäureester nach Reformatzky, dessen Verseifung bzw. Verseifung
von
dessen Dehydratisierungsprodukt wird auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht
beansprucht.