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Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen mit dem
Grundgerüst des Erythrinans Die dem Grundgerüst der aromatischen Erythrina-Alkaloide,
nämlich dem Erythrinan der nachstehenden Formel entsprechende Verbindung wurde vor
einigen Jahren durch die Synthese von Belleau zugänglich (vgl. Journal American
Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 5765 und 5766, und Chemistry and Industry, Bd.
1956, S.410).
Es wurde nun gefunden, daß man tetracyclische Verbindungen, die sich vom Erythrinan
ableiten, in einfacher Weise herstellen kann, indem man im Phenylkern gegebenenfalls
substituiertes ß-Phenyläthylamin (IV) zusammen mit Cyclohexanon-2-essigsäure bzw.
mit dessen reaktionsfähigen Estern (I) in der Form der entsprechenden Ketale (II
bzw. III) erhitzt und die entstandenen Spirolaktame (V) gegebenenfalls in üblicher
Weise zu den Aminen reduziert.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung hat gegenüber den bereits eingangs
angegebenen bekannten Methoden den Vorteil, daß auf einem anderen Wege, ausgehend
von leichter zugänglichen Ausgangsstoffen, über weniger Reaktionsstufen höhere Endausbeuten
erhalten werden.
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Als Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren gemäß der Erfindung sowohl
die freie Cyclohexanon-2-essigsäure als auch deren reaktionsfähige Ester verwendet
werden. Als derartige Ester sind besonders der Cyanmethylester sowie entsprechende
Ester, welche aktivierende Gruppen enthalten, geeignet. Es ist angebracht, die freie
Säure bzw. die reaktionsfähigen Ester in Form der entsprechenden Ketale, von denen
besonders das Äthylenketal zu erwähnen ist, einzusetzen. Für die Herstellung dieser
Ausgangsstoffe sind im Schrifttum schon mehrere Verfahren beschrieben. Ein sehr
einfaches Verfahren wurde im Journal American Chemical Society, Bd.76, 1954, S.
2029, vorgeschlagen, nach dem das beispielsweise mit Hilfe von Pyrrolidin hergestellte
Enamin des Cyclohexanons mit Halogenessigestern, vorzugsweise mit Bromessigester,
zu dem gewünschten Cyclohexanon-2-essigsäureäthylester (I) umgesetzt wird. Die Ketalisierung
der Ester wird ebenfalls nach den aus dem Schrifttum bekannten Vorschriften durchgeführt.
In einfacher Weise gelingt die Umsetzung beispielsweise mit Äthylenglykol in Gegenwart
saurer Katalysatoren, vorzugsweise von sauren Ionenaustauschern, da diese nach beendeter
Reaktion abgetrennt werden können. Die Verseifung der Ketalester läßt sich in üblicher
Weise mit alkalischen Mitteln durchführen, wenn man die freien Säuren erhalten will.
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Die Ketalester (II) bzw. die freien Ketalsäuren (III) werden erfindungsgemäß
mit im Phenylkern gegebenenfalls substituiertem ß-Phenyläthylamin erhitzt. Als derartige
substituierte Phenyläthylamine sind besonders entsprechende Verbindungen geeignet,
deren Phenylkern aktivierende Gruppen enthält, beispielsweise das ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin
(IV).
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Die Umsetzung verläuft entsprechend nach dem Formelschema
Durch kräftiges Erwärmen der Cyclohexanon 2-essigsäurederivate mit den Phenyläthylaminderivaten,welche
zunächst trocken gemischt werden, entstehen die entsprechenden Ammoniumsalze, die
einen zähen Sirup bilden. Diese werden anschließend innerhalb von einigen Stunden
allmählich auf Temperaturen zwischen 100 und 180° C weiter erhitzt, bis die Abspaltung
leicht flüchtiger Produkte beendet ist. Die Reaktionsprodukte können entweder durch
Destillation im Hochvakuum oder durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln,
nötigenfalls nach vorherigem Chromatographieren, gereinigt werden. In gleicher Weise
kann auch der Ketalester, beispielsweise das Cyclohexanon-2-essigsäureäthylesteräthylenketal
(II), unmittelbar durch Erwärmen mit den Phenyläthylaminderivaten in Gegenwart von
Lösungsmitteln, beispielsweise Essigester, aber auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln,
in tetracyclische Laktame von der Art der Formel V übergeführt werden. Wie es bereits
erwähnt wurde, setzt man als Ester zweckmäßig solche Verbindungen ein, welche aktivierende
Gruppen enthalten, beispielsweise den Cyanmethylester (vgl. Helvetica Chimica Acta,
Bd. 38, 1955, S. 80): Die Überführung der Laktame (V) in die tertiären Amine von
der Art der Formel VI gelingt am einfachsten mit Hilfe von komplexen Metallhydriden,
beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid. Jedoch können auch andere Verfahren, die
üblicherweise für die Reduktion von Laktamen verwendet werden, herangezogen werden.
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Die Verfahrenserzeugnisse von der Art der Formel VI sind wertvolle
Arzneimittel, die Curare-Wirkung besitzen. Die Verbindungen sind auch, ebenso wie
die als Vorprodukte entstehenden Laktame, Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer
pharmazeutisch wertvoller Verbindungen.
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Auch für die Strukturaufklärung haben die herstellbaren Verbindungen
besondere Bedeutung, da durch die Anwesenheit zweier Methoxylgruppen in dem aromatischen
Ring des Erythrinans ein Derivat vorliegt, welches mit den natürlichen Abbauprodukten
aus aromatischen Erythrina-Alkaloiden (vgl. Helvetica Acta, Bd. 34, 1951, S.1601)
verglichen werden kann. Die obenerwähnte Grundverbindung läßt sich nicht unmittelbar
durch Abbau aus den Naturstoffen gewinnen.
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Beispiel 1 a) 2,3-Dimethoxy-erythrinan-10-on (V) 4,2g Cyclohexanon-2-essigsäure-äthylenketal
(III) «rerden mit 3,8 g ß-3,4-Dimethoxyphenyläthylamin (IV) gemischt, wobei das
Ammoniumsalz unter kräftiger Wärmetönung als zäher Sirup gebildet wird. Man erhitzt
das Reaktionsgemisch allmählich ansteigend bis auf 180° C insgesamt 5 bis 7 Stunden,
bis keine leichtflüchtigen Stoffe mehr abdestillieren. Der Rückstand wird im Hochvakuum
destilliert; dabei geht die reinste Verbindung bei einer Badtemperatur von 165 bis
175° C und einem Druck von 10-4 Torr als sehr zähes, fast farbloses Öl über. Die
Gesamtmenge an destillierbarer Verbindung beträgt 5,2g. -Man löst das Destillat
in Benzol und fällt durch Zufügen von Petroläther das kristalline Laktam langsam
aus, das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt. Die
Ausbeute an reinem 2,3-Dimethoxy-erythrinan-10-on vom Schmelzpunkt 117 bis 118°C
beträgt 4,1g, entsprechend 650/, der Theorie.
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C18H2303N, Molekulargewicht 301,4.
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Berechnet ...... C71,730/" H7,690/0, N4,650/0; gefunden
....... C71,920/" H7,720/0, N4,810/,.
Oder man löst 2,09 g Äthylenketal
des Cyclohexanon-2-essigsäurecyanmethylesters und 1,58 g des ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamins
(IV) in 8,5 ccm Essigsäureäthylester und erhitzt die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß.
Die Masse wird direkt destilliert und die Fraktion, die bei einer Badtemperatur
von 160 bis 180°C und einem Druck von 10-4 Torr übergeht, aus Petroläther umkristallisiert;
Schmelzpunkt des 2,3-Dimethoxyerythrinan-10-ons = 118° C. Die Ausbeute entspricht
45 0/0 der Theorie.
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b) 2,3-Dimethoxy-erythrinan (VI) 5,1 g 2,3-Dimethoxy-erythrinan-10-on
(V) werden in -100 ccm Tetrahydrofuran mit 2,8 g Lithiumaluminiumhydrid mehrere
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet die Masse in der üblichen Weise durch
Zerlegung mit Wasser und 15%iger Natronlauge auf, filtriert die Mischung, wäscht
den Rückstand mit Tetrahydrofuran gut aus, trocknet das Filtrat und destilliert
es. Die reine Base geht als farbloses, sehr dickflüssiges Öl bei einer Badtemperatur
von 110° C unter einem Druck von 3 - 10-4 Torr über; die Ausbeute ist quantitativ.
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Cl$H"O,N, Molekulargewicht 287,4.
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Berechnet ...... C75,220/" H8,770/0, N4,870],;
gefunden
....... C75,170/" H8,60"/" N 4,90 %. Perchlorat, farblose Prismen vom Schmelzpunkt
250° C, nach dem Umkristallisieren aus Methanol.
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Pikrat, Schmelzpunkt 181° C, nach dem Umkristallisieren aus Alkohol.
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C24H"0oN4, Molekulargewicht 516,5.
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Berechnet ...... C 55,810/0, H 5,46 0/0, N 10,85 0/0; gefunden
....... C 55,82 0/0, H 5,35 0/0, N 10,92 0/0. Jodmethylat, Schmelzpunkt 200°
C, nach dem Umkristallisieren aus Aceton.
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"19H2802NJ, Molekulargewicht 429,3. Berechnet ...... N 3,260/0;
gefunden ....... N 3,36 0/0.
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Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Cyclohexanon-2-essigsäure-äthylenketals
bzw. des entsprechenden Essigsäurecyanmethylesters erfolgt in nachstehender Weise.
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Cyclohexanon-2-essigsäureäthylester (1) a) 100 g Cyclohexanon und
160 g Pyrrolidin werden mit 2 g eines sauren Kunstharzkationenaustauschers in 300
ccm Benzol so lange erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist. Man filtriert
die Mischung vom
Katalysator ab und destilliert das Benzol und das
überschüssige Pyrrolidin unter vermindertem Druck ab (das Gemisch kann für neue
Ansätze verwendet werden). Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt; Kp.lo
= 106 bis 108° C; nö 1,5201; die Ausbeute beträgt 142 g entsprechend 89 °/e der
Theorie. Das erhaltene Enamin ist eine Flüssigkeit, die sich im Licht und an der
Luft verfärbt.
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b) 100 g des erhaltenen Enamins werden mit 90 ccm absolutem Methanol
verdünnt und unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 160 g Bromessigsäureäthylester
versetzt. Die auftretende Reaktionswärme reicht aus, um innerhalb von 50 Minnten
nach Beginn der Reaktion das Methanol weitgehend abzudampfen; durch zusätzliche
Erwärmung und unter Unterdruck wird es restlos entfernt. Man gibt dann zu dem heißen
Gemisch 100 ccm Wasser, rührt es 1 Stunde bei 70° C, kühlt es dann auf Zimmertemperatur
ab, sättigt es mit Kochsalz und schüttelt es mit Äther aus. Die Ätherlösungen werden
getrocknet und destilliert. Der reine Cyclohexanon-2-essigsäureäthylester siedet
bei Kp.lo = 125 bis 126° C; 1aö 1,4599; die Ausbeute beträgt 72 g.
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c) Äthylenketal des Cyclohexanon-2-essigsäureäthylesters (II) Die
Mischung aus 70g Cyclohexanon-2-essigsäureäthylester (I), 22g Äthylenglykol, 300
ccm absolutem Benzol und 3 g eines sauren Kunstharzkationenaustauschers wird 14
Stunden auf 120 bis 125° C erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist, dann filtriert
und destilliert, Kp.lo = 136 bis 138° C; nö 1,4658. Die Ausbeute beträgt 76,2g,
entsprechend 88"/, der Theorie.
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Äthylenketal der Cyclohexanon-2-essigsäure (III) 76,2 g Cyclohexanon-2-essigsäureäthylester-äthylenketal
(II) werden mit einer Mischung aus 30 g Kalilauge, 80 ccm Äthylalkohol und 80 ccm
Wasser zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt; anschließend wird der Alkohol unter
vermindertem Druck weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 80 ccm Wasser verdünnt.
Nach dem Erkalten wird die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure mit einem Gehalt
von 15 ccm konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und ausgeäthert;
die Ätherlösungen werden zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und destilliert. Die Ketalsäure geht bei einer Badtemperatur von 105 bis 110° C
und einem Druck von 0,03 Torr als farbloses dickes 01 über; n;° 1,4828. Die Ausbeute
an Cyclohexanon-2-essigsäureäthylenketal (III) ist quantitativ.
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Äthylenketal des Cyclohexanon-2-essigsäurecyanmethylesters 10 g Cyclohexanon-2-essigsäureäthylenketal
(III) werden mit 10,5 ccm Triäthylamin und 9,55 ccm Chloracetonitril gemischt und
die einsetzende Reaktion durch Kühlen mit Wasser gemäßigt. Nach dem Abklingen der
Wärmeentwicklung läßt man die Mischung 45 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, erwärmt
sie dann 30 Minuten auf 70° C und destilliert anschließend bei 12 mm Druck das überschüssige
Chloracetonitril ab. Der Rückstand wird nach dem Erkalten mit Essigsäureäthylester
und Wasser versetzt, die Schichten im Scheidetrichter getrennt und die Essigesterlösung
mit verdünnter Säure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und
destilliert. Das reine Cyclohexanon-2-essigsäurecyanmethylester-äthylenketal geht
bei einer Badtemperatur von 130°C und einem Druck von 0,04 Torr als farbloses 01
über; nö 1,4475. Die Ausbeute beträgt 94 °/o der Theorie.