DE102006054535A1 - Progesteronrezeptorantagonisten - Google Patents
Progesteronrezeptorantagonisten Download PDFInfo
- Publication number
- DE102006054535A1 DE102006054535A1 DE102006054535A DE102006054535A DE102006054535A1 DE 102006054535 A1 DE102006054535 A1 DE 102006054535A1 DE 102006054535 A DE102006054535 A DE 102006054535A DE 102006054535 A DE102006054535 A DE 102006054535A DE 102006054535 A1 DE102006054535 A1 DE 102006054535A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- pentafluoro
- pregna
- phenyl
- dien
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Progesteronrezeptorantagonisten der allgemeinen Formel I, $F1 wobei R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten können.
Description
-
- – 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on,
- – 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und
- – 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
- – 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Verbindungen mit antigestagener Wirksamkeit (kompetitive Progesteronrezeptorantagonisten) sind erstmals 1982 bekannt geworden (RU 486; EP57115) und seither zahlreich beschrieben worden. Von den erfindungsgemäßen Substanzen verschiedene antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17α- Seitenkette wurden in
WO98/34947 - Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue kompetitive Progesteronrezeptorantagonisten zur Verfügung zu stellen und damit alternative Behandlungsmöglichkeiten gynäkologischer Erkrankungen zu schaffen.
- Die Aufgabe wurde durch die Synthese von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on gelöst. Die Epimere von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on können wahlweise mittels chromatografischer Trennung an einer Chiracel OD-H Säule mit Hexan/Ethanol 90:10 (v/v) als mobile Phase oder ausgehend von chiralen Bausteinen wie beispielsweise (R)- oder (S)-1-(4-Bromphenyl)-1,2-ethandiol gezielt hergestellt werden.
- Substanzen der allgemeinen Formel I sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Sie können unter anderem zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von Myomen oder der Endometriose, zur weiblichen Kontrazeption, zur postcoitalen Fertilitätskontrolle, zur Menstruationsauslösung, zur Geburtseinleitung, zur Hormonersatztherapie, zur Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, zur Behandlung hormoneller Unregelmäßigkeiten und zur Behandlung hormonabhängiger Tumore, wie zum Beispiel des Progesteronrezeptor-positiven Mammacarcinoms eingesetzt werden. Ihre Wirksamkeit als Progesteronrezeptorantagonist wurde im Abortivtest an der Ratte und durch Bestimmung des McPhail-Index am Kaninchen nachgewiesen.
- Im Vergleich zu dem in
WO98/34947 - Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese in irgend einer Weise zu beschränken.
- Beispiel 1: Synthese von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
- a) 11β-(4-Ethenylphenyl)-5-hydroxy-5α-estr-9-en-3,17-dion-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
- 3,3 g Magnesiumspäne werden unter Schutzgas in 14 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einem Tropfen 1,2-Dibromethan versetzt. Nach Eintreten der Reaktion wird eine Lösung von 25 g 4-Bromstyrol in 137 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam so zugetropft, dass die Innentemperatur im Bereich von 40 bis 45°C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde nachgerührt, bis das Magnesium vollständig umgesetzt ist. Dann wird der Ansatz mit 2,26 g Kupfer(I)chlorid versetzt. Eine Lösung von 8,5 g 5,10-Epoxy-5α,10α-estr-9(11)-en-3,17-dion-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal (Herstellung siehe Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) in 137 ml absolutem Tetrahydrofuran wird langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 6,76 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,30 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,66 dd (J = 17 Hz + 11 Hz, 1H, vinyl); 5,70 dbr (J = 17 Hz, 1H, vinyl); 5,20 dbr (J = 11 Hz, 1H, vinyl); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3-ketal); 3,51 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 3,42 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,85 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18). - b) 11β-(4-Ethenylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
- 27,9 g kondensiertes Pentafluoriodethan in 140 ml absolutem Toluol wird mit einer Lösung von 6,76 g der unter a) hergestellten Verbindung in 140 ml absolutem Toluol bei –78°C versetzt. Man addiert bei dieser Temperatur 66,3 ml einer 1,5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether. Anschließend wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 3,73 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,30 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,67 dd (J = 17 Hz + 11 Hz, 1H, vinyl); 5,71 dbr (J = 17 Hz, 1H, vinyl); 5,20 dbr (J = 11 Hz, 1H, vinyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3-ketal); 3,51 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 3,42 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,85 s (3H, 3-ketal); 0,54 s (3H, H-18). - c) 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
- Zu einer Lösung von 1 g der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung in 8,4 ml Tetrahydrofuran werden 1,68 ml einer wässrigen pH 7,00-Pufferlösung von Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat sowie 206 mg Trimethylamin-N-oxid gegeben. Bei 0°C werden 4,3 ml einer Lösung von 250 mg Osmiumtetroxid in 50 ml Butanol hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 860 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. Man erhält ein Epimerengemisch am Benzylcarbinol.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,78 m (1H, CHOH); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,73 m (1H, CH2OH); 3,65 m (1H, CH2OH); 3,54 m (2H, 3-ketal); 3,52 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 3,44 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-18). - d) 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
- 200 mg der unter Beispiel 1 c) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Methanol mit 141 μl wässriger halbkonzentrierter Schwefelsäure eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 78 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum. Man erhält ein Epimerengemisch am Benzylcarbinol.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H, CH2OH); 3,59 m (1H, CH2OH); 0,56 s (3H, H-18). - Beispiel 2: Synthese von 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
- 17,0 g Kaliumcarbonat und 40,4 g Kaliumhexacyanoferrat(III) werden in ein Gemisch aus 190 ml n-Butanol und 190 ml Wasser gelöst. Danach werden 30 mg Kaliumosmat und 300 mg (DHQD)2PHAL zugegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt. Anschließend werden bei 0°C 7,5 g 4-Bromstyrol zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Zum Aufarbeiten werden 30 g Natriumsulfit zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,3 g eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 7,3 g = 82,1% der Theorie
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,50 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,80 dd (J = 4,4 Hz + 3,6 Hz, 1H); 3,70 m (2H); 2,50 sbr (2H, OH) - Die NMR-Daten des Produktes stimmen mit den literaturbeschriebenen NMR-Daten überein (T. Barlow, A. Dippte, Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 44–53).
- 3,5 g des im Beispiel 2 a) beschriebenen Diols werden in 100 ml Aceton suspendiert. Dazu werden 30 ml 2,2-Dimethoxypropan und 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Man erhält 3,7 g eines weißen Feststoffes.
1 zeigt das CD-Spektrum von (R)-4-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan.
Ausbeute: 3,7 g = 58,8% der Theorie
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7,48 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,04 dd (J = 9 Hz + 8,2 Hz, 1H) 4,30 dd (J = 9 Hz + 8,2 Hz, 1H); 3,16 dd (J = 9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,53 s (3H); 1,48 s (3H) - Zu 116 g kondensiertes Pentafluoriodethan in 500 ml absolutem Toluol werden bei –70°C 50 g 5,10-Epoxy-5α,10α-estr-9(11)-en-3,17-dion-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal (Herstellung siehe Tetrahedron Lett. 26, 2069–2072 (1985) gegeben. Dazu gibt man 290 ml einer 1,5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether bei gleicher Temperatur. Anschließend wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in 200 ml Aceton aufgelöst und mit 450 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 61,6 g (93%) der Theorie
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6,04 brd (J = 2,5 Hz, 1H, vinyl); 3,60 d (J = 11,3 1H); 3,46 d (J = 11,3 Hz); 3,39 dd (J = 11,3 Hz + 9,5 Hz, 1H); 2,51 dbr (J = 10,6 Hz, 1H); 1,06 s (3H); 0,93 s (3H); 0,85 s (3H). - 387 mg Magnesium-Späne werden 3 ml THF suspendiert und unter Rühren mit 50 μl Dibromethan versetzt. Zur Suspension wird eine Lösung vom 4,35 g des im Beispiel 2 b) beschriebenen Ketals in 16 ml THF bei 65°C langsam zugegeben. Die entstandene Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dazu werden 21,5 mg CuCl und 2,75 g der im Beispiel 2 c) hergestellten Verbindung in 11 ml THF zugeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20°C gerührt und anschließend mit 28 ml 10prozentiger NH4Cl-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml MTB-Ether extrahiert. Die organische Phase wird aufkonzentriert und der erhaltene Feststoff (5,9 g) auf 120 g Kieselgel, mobile Phase Hexan/Ethylacetat, chromatographisch gereinigt. Man erhält 3,2 g des Produktes als weißen Feststoff.
Ausbeute: 3,2 g = 85% der Theorie
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 7,23 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,03 dd (J = 9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 4,46 s (1H, OH); 4,33 dbr (J = 6,5 Hz, 1H); 4,27 dd (J = 9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 3,68 dd (J = 9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,56 s (3H); 1,49 s (3H); 1,07 s (3H);. 0,86 s (3H);. 0,50 s (3H). - 2,5 g der unter Beispiel 2 d) beschriebenen Verbindung werden in 20 ml THF gelöst, mit 2,5 ml wässriger halbkonzentrierter Schwefelsäure versetzt und drei Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 60 ml gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Aceton liefert 1,2 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
2 zeigt das CD-Spektrum von 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
Ausbeute: 1,2 g = 61,2% der Theorie
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H, CH2OH); 3,59 m (1H, CH2OH); 0,56 s (3H, H-18). - Beispiel 3: Synthese von 20,20,21‚21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
- a) 20,20,21,21,21-Pentafluor-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
- Zu 3,6 mg Chromtrioxid in 7 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 283 μl tert-Butylhydroperoxid getropft. Anschließend wird eine Lösung von 450 mg der unter Beispiel 1 c) hergestellten Verbindung in 7 ml Dichlormethan hinzugetropft. Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Dimethylsulfid abgebrochen. Man wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 87 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,83 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,37 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,84 m (2H, CH2OH); 4,37 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3-ketal); 3,47 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 3,42 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,85 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18). - b) 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
- 87 mg der unter 3 a) beschriebenen Verbindung werden analog zu dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren in 1,4 ml Methanol mit 62 μl wässriger halbkonzentrierter Schwefelsäure zu 25 mg der Titelverbindung als farblosem Schaum umgesetzt.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,86 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,34 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,85 dbr (J = 5 Hz, 2H, CH2OH); 4,50 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-11); 3,50 tbr (J = 5 Hz, 1H, OH); 0,57 s (3H, H-18). - Beispiel 4: Abortivtest an weiblichen Ratten
- Die antigestagene Wirkung der erfindungsgemäßen Progesteronrezeptorantagonisten wurde an trächtigen Ratten (6 Ratten pro Gruppe) an Tag 5 bis 7 post coitum unter herkömmlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen getestet.
- Nach erfolgreicher Anpaarung, wurden die trächtigen Tiere (Vorhandensein von Spermien im Vaginalabstrich an Tag 1 der Schwangerschaft = d1 p.c.) randomisiert und auf die Behandlungs- und Kontrollgruppe aufgeteilt. Die Tiere erhielten dann subkutan je 1,5 mg/kg der Testsubstanz (11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 1 beziehungsweise 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 3) oder 1,0 ml/kg Vehikel (Benzylbenzoat/Rhizinusöl: 1 + 4 [v/v]) täglich von Tag 5 bis Tag 7 (d5–d7 p.c.).
- Die Autopsie wurde an Tag 9 (d9 p.c.) durchgeführt. Als Kenngröße der antigestagenen Wirkung wurde der Uterus auf das Vorhandensein von Nidationsstellen untersucht. Dabei wurde das völlige Fehlen, aber auch das Vorhandensein pathologischer, hämorrhagischer oder sonst abnormer Nidationsstellen an Tag 9 (d9 p.c.) als Abort gewertet. Die Ergebnisse der Abortivtests sind in Tabelle 1 dargestellt. Tab. 1: Ergebnisse des Abortivtests
Testsubstanz nach Tagesdosis [mg/kg] Abortrate [%] 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 1) 1,5 100 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 3) 1,5 100 - Beispiel 5: Bestimmung des McPhail-Index am Kaninchen
- Die antigestagene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Progesteronrezeptorantagonisten wurde an 35 Tage alten Kaninchen unter herkömmlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen getestet.
- Vorbereitend wurden die Tiere von Tag 1 bis 4 subkutan mit 5,0 μg/kg/d mit 17β-Estradiol behandelt. Zur Bestimmung der antigestagenen Wirksamkeit wurden die Tiere von Tag 7 bis 10 subkutan gleichzeitig mit 0,2 mg/kg/d Progesteron und 3 mg/kg/d der Testsubstanz (11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 1 beziehungsweise 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 3) behandelt. Als Vehikel wurde ein Gemisch aus Benzylbenzoat und Rhizinusöl im Verhältnis 1 + 4 (v/v) verwendet.
- Die Autopsie wurde am Tag 11 nach Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Uteri wurden entnommen und für die Histologie fixiert. Als Parameter der antigestagenen Wirksamkeit (Hemmung der durch Progesteron hervorgerufenen Drüsen-Differenzierung) wurde der McPhail-Index (Grad der Drüsen-Differenzierung) mittels Lichtmikroskopie (Auswertung: 1 = keine Drüsendifferenzierung; 4 = maximale Drüsendifferenzierung) bestimmt. Der resultierende McPhail-Index ist in Tabelle 2 dargestellt. Tab. 2: McPhail-Index
Testsubstanz nach Tagesdosis [mg/kg] McPhail-Index [Mittelwert] 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 1 + Progesteron) 3,0 + 0,2 1,0 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 3 + Progesteron) 3,0 + 0,2 1,0 - Beispiel 6a: Metabolische Stabilität von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on in humanen Lebermikrosomen (HLM)
- Es wurden humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Substanzen der allgemeinen Formel I eingesetzt.
- Die Inkubationen wurden als Doppelbestimmung mit HLM und NADPH-generierendem System unter Verwendung eines Schüttelbades bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischung (bestehend aus Cofaktorlösung, Kaliumphosphatpuffer und Mikrosomenzubereitung) wurde entsprechend der nachfolgenden Tabelle frisch hergestellt.
Puffer Kaliumphosphat, 100 mM, pH 7,4 Rekonstitutionssystem in Puffer: NADP 1,2 mM Glucose-6-phosphat 8,0 mM Glucose-6-phosphatdehydrogenase 1,4 Units/ml MgCl2 5,0 mM KCl 38,0 mM Proteinkonzentration (HLM) 1,0 mg/ml - Das Inkubationsvolumen betrug 0,25 mL. Die Inkubationsmischung wurde drei Minuten bei 37°C vorinkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Testsubstanz (finale Konzentration 50 μM) gestartet. Die Reaktion wurde nach einer Inkubationszeit von 60 Minuten durch Zugabe von 250 μL Methanol beendet und anschließend zur Pelletierung des Proteins zentrifugiert. Die Proben wurden bei –18°C bis zur nachfolgenden RP-HPLC-Analyse gelagert.
- Im Überstand wurden nach RP-HPLC-Analyse circa 70% des eingesetzten 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und circa 80% des eingesetzten 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on wieder gefunden.
- Beispiel 6b: Metabolische Stabilität von 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on in humanen Lebermikrosomen (HLM)
- Es wurden humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Substanzen der allgemeinen Formel I eingesetzt.
- Die Inkubationen wurden als Doppelbestimmung mit HLM und NADPH-generierendem System unter Verwendung eines Schüttelbades bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischung (bestehend aus Cofaktorlösung, Kaliumphosphatpuffer und Mikrosomenzubereitung) wurde entsprechend der nachfolgenden Tabelle frisch hergestellt.
Puffer Kaliumphosphat, 100 mM, pH 7,4 Rekonstitutionssystem in Puffer: NADP 1,2 mM Glucose-6-phosphat 8,0 mM Glucose-6-phosphatdehydrogenase 1,4 Units/ml MgCl2 5,0 mM KCl 38,0 mM Proteinkonzentration (HLM) 0,4 mg/ml - Das Inkubationsvolumen betrug 0,25 mL. Die Inkubationsmischung wurde drei Minuten bei 37°C vorinkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Testsubstanz (finale Konzentration 10 μM) gestartet. Die Reaktion wurde nach einer Inkubationszeit von 60 Minuten durch Zugabe von 250 μL Methanol beendet und anschließend zur Pelletierung des Proteins zentrifugiert. Die Proben wurden bei –18°C bis zur nachfolgenden RP-HPLC-Analyse gelagert.
- Im Überstand wurden nach RP-HPLC-Analyse 60% des eingesetzten 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on wieder gefunden.
- Beispiel 7: Antigestagene Wirkung von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on in stabilen Transfektanten humaner Neuroblastoma-Zellen (SK-N-MC Zellen) mit dem humanem Progesteron A- oder Progesteron B-Rezeptor und einem MTV-LUC Reporter Konstrukt
- SK-N-MC Zellen (humane Neuroblastoma Zellen), die stabil mit Plasmiden transfiziert sind, welche den humanen Progesteronrezeptor-B (pRChPR-B-neo) oder den humanen Progesteronrezeptor-A (pRChPR-A-neo) und ein Reporterkonstrukt (pMMTV-LUC) exprimieren, wurden 24 Stunden entweder in Abwesenheit (Negativkontrolle) oder in Gegenwart von steigenden Mengen von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-7α-pregna-4,9-dien-3-on (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l und 1 μmol/l) inkubiert, um die agonistische Wirksamkeit zu bestimmen. Als Positivkontrolle der Reportergeninduktion wurden die Zellen mit dem synthetischen Gestagen Promegeston (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 μmol/l) behandelt. Zur Bestimmung der antagonistischen Aktivität wurden die Zellen mit 0.1 nmol/l Promegeston und zusätzlich mit steigenden Mengen von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 μmol/l) behandelt. Als Positivkontrolle der Hemmung der Reportergentranskription wurden die Zellen mit steigenden Mengen des Progesteronrezeptorantagonisten 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on inkubiert (1 pmol/l, 0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l and 100 nmol/l). Die Aktivität des Reportergens LUC (LUC = Luciferase) wurde in den Zelllysaten bestimmt und als RLU (relative light units) gemessen. Alle Meßwerte werden angegeben als % Wirksamkeit (relative LUC-Aktivität als Mittelwert plus/minus Standardabweichung (n = 3 Experimente)) und als EC50 bzw. IC50 Konzentrationen.
- a) agonistische Aktivität:
- Weder 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on noch 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on zeigen eine Induktion der LUC-Aktivität an PR-A oder an PR-B (im Gegensatz zur Positivkontrolle Promegeston, welches dosisabhängig das Reportergen induziert). Tabelle 3 zeigt agonistische Aktivität der beiden Testsubstanzen und von Promegeston. Tab. 3: Agonistische Aktivität von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
Verbindung Progesteron Rezeptor-A (PR-A) Progesteron Rezeptor-B (PR-B) Potenz EC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%] Potenz EC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%] Promegeston 0.23 100 0.03 100 ± 0.03 ± 0.00 (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0 kein Effekt 0 kein Effekt ± 0 ± 0 (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0 ne 0 ne ± 0 ± 0 (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) - b) antagonistische Aktivität:
- 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on zeigten eine dosisabhängige Hemmung der durch 0.1 nmol/L Promegeston (100%) ausgelösten LUC-Aktivität an beiden Progesteronrezeptor-Isoformen. Tabelle 4 zeigt die agonistische Aktivität der beiden Testsubstanzen im Vergleich zu 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on. Tab. 4: Antagonistische Aktivität von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
Verbindung Progesteron Rezeptor-A (PR-A) Progesteron Rezeptor-B (PR-B) Potenz IC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%] Potenz IC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%] 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0.014 ± 0.01 (n = 2) 100 ± 0 (n = 2) 0.02 ± 0.01 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 1.87 ± 0.23 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) 3.47 ± 0.46 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0.18 ± 0.06 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) 0.28 ± 0.08 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) - Diese Daten zeigen, dass 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on reine Antagonisten beider Progesteronrezeptorisoformen in SK-N-MC-Zellen sind, welche den Progesteronrezeptor A beziehungsweise den Progesteronrezeptor B stabil exprimieren. Beide Verbindungen zeigen keine Selektivität bezüglich einer Progesteronrezeptor-Isoform. 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on ist jedoch an den Progesteronrezeptoren etwa 130 fach weniger potent als 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α- pregna-4,9-dien-3-on ist etwa 13 mal schwächer als 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on. Die stabil transfizierten Zelllinien exprimieren ungefähr 500 fm (Femtomol) von PR-A oder PR-B.
Claims (15)
- 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Arzneimittel enthaltend Progesteronrezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1.
- Arzneimittel nach Anspruch 6 enthaltend 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Arzneimittel nach Anspruch 7 enthaltend 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Arzneimittel nach Anspruch 7 enthaltend 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Arzneimittel nach Anspruch 6 enthaltend 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Verwendung von Progesteronrezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose, von Myomen oder hormonabhängigen Tumoren, insbesondere eines Mammacarcinoms und von pharmazeutischen Präparaten zur weiblichen Empfängnisverhütung.
- Verwendung nach Anspruch 11 enthaltend 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on.
- Verwendung nach Anspruch 12 enthaltend 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Verwendung nach Anspruch 12 enthaltend 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
- Verwendung nach Anspruch 11 enthaltend 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
Priority Applications (42)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006054535A DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | Progesteronrezeptorantagonisten |
JO2007469A JO2672B1 (en) | 2006-11-15 | 2007-11-11 | Progesterone receptor antagonists |
CL200703266A CL2007003266A1 (es) | 2006-11-15 | 2007-11-13 | Compuestos derivados de progesterona, antagonistas del receptor de progesterona; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de endometriosis, miomas o tumores dependientes de hormonas. |
PT07819866T PT2081951E (pt) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas do receptor de progesterona |
EP07819866A EP2081951B1 (de) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Hemmstoffe des progesteron-rezeptors |
BRPI0718409-3A BRPI0718409A2 (pt) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas de receptor de progesterona |
DE602007006040T DE602007006040D1 (de) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Hemmstoffe des progesteron-rezeptors |
ES07819866T ES2343915T3 (es) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas del receptor de progesterona. |
RSP-2010/0290A RS51369B (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | ANTAGONISTI RECEPTORA PROGESTERONA |
CN200780042476XA CN101541823B (zh) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | 孕酮受体拮抗剂 |
ARP070105061A AR063813A1 (es) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas del receptor de progesterona |
PCT/EP2007/009997 WO2008058767A1 (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Progesterone receptor antagonists |
KR1020097012215A KR101494914B1 (ko) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | 프로게스테론 수용체 길항제 |
AU2007321848A AU2007321848B2 (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Progesterone receptor antagonists |
CA2669767A CA2669767C (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Progesterone receptor antagonists |
UAA200906032A UA98312C2 (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Progesterone receptor antagonists |
JP2009536670A JP5260537B2 (ja) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | プロゲステロンレセプターアンタゴニスト |
PE2007001568A PE20081409A1 (es) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas del receptor de progesterona |
NZ576927A NZ576927A (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Progesterone receptor antagonists |
EA200900635A EA017038B1 (ru) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Антагонисты прогестеронового рецептора |
PL07819866T PL2081951T3 (pl) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagoniści receptora progesteronowego |
AT07819866T ATE465169T1 (de) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Hemmstoffe des progesteron-rezeptors |
SI200730275T SI2081951T1 (sl) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonisti progesteronskega receptorja |
PA20078755801A PA8755801A1 (es) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas del receptor de progesterona |
DK07819866.0T DK2081951T3 (da) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Progesteron-receptorantagonister |
MX2009005212A MX2009005212A (es) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Antagonistas del receptor de progesterona. |
TW096143300A TW200831109A (en) | 2006-11-15 | 2007-11-15 | Progesterone receptor antagonists |
US11/984,331 US8053426B2 (en) | 2006-11-15 | 2007-11-15 | Progesterone receptor antagonists |
UY30718A UY30718A1 (es) | 2006-11-15 | 2007-11-15 | Antagonistas del receptor de progesterona |
IL198650A IL198650A (en) | 2006-11-15 | 2009-05-07 | 11B-(p-SUBSTITUTED PHENYL)-20,20,21,21,21-PENTAFLUORO-17-HYDROXY-19-NOR-17ALPHA-PREGNA-4,9-DIEN-3-ONES, DRUGS CONTAINING THEM AND INTERMEDIATES IN THEIR PREPARATION |
TNP2009000185A TN2009000185A1 (en) | 2006-11-15 | 2009-05-08 | Progesterone receptor antagonists |
CO09050000A CO6180443A2 (es) | 2006-11-15 | 2009-05-15 | Antagonistas del receptor de progesterona |
SV2009003260A SV2009003260A (es) | 2006-11-15 | 2009-05-15 | Antagonistas del receptor de progesterona |
EC2009009337A ECSP099337A (es) | 2006-11-15 | 2009-05-15 | Antagonistas del receptor de progesterona |
HN2009000997A HN2009000997A (es) | 2006-11-15 | 2009-05-15 | Antagonistas del receptor de progesterona |
GT200900128A GT200900128A (es) | 2006-11-15 | 2009-05-15 | Antagonistas del receptor de progesterona |
NO20092284A NO20092284L (no) | 2006-11-15 | 2009-06-12 | Progesteronreseptorantagonister |
MA31988A MA30990B1 (fr) | 2006-11-15 | 2009-06-12 | Antagonistes du recepteur de progesterone. |
ZA2009/04150A ZA200904150B (en) | 2006-11-15 | 2009-06-12 | Progesterone receptor antagonists |
HK10102964.6A HK1136302A1 (en) | 2006-11-15 | 2010-03-22 | Progesterone receptor antagonists |
HR20100366T HRP20100366T1 (hr) | 2006-11-15 | 2010-06-29 | Antagonisti receptora progesterona |
CY20101100681T CY1110671T1 (el) | 2006-11-15 | 2010-07-21 | Ανταγωνιστες υποδοχεα προγεστερονης |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006054535A DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102006054535A1 true DE102006054535A1 (de) | 2008-05-21 |
Family
ID=39243738
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102006054535A Withdrawn DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | Progesteronrezeptorantagonisten |
DE602007006040T Active DE602007006040D1 (de) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Hemmstoffe des progesteron-rezeptors |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE602007006040T Active DE602007006040D1 (de) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | Hemmstoffe des progesteron-rezeptors |
Country Status (41)
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011009534A2 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
WO2011009529A2 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
WO2011009533A3 (de) * | 2009-07-21 | 2011-04-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10) -dien-11-ethinylphenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur behandlung von krankheiten |
US10155004B2 (en) | 2009-07-20 | 2018-12-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 17-hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, method of production thereof and use thereof for the treatment of diseases |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
EP2123279A1 (de) * | 2008-05-14 | 2009-11-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen |
DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
US20130029953A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Klaus Nickisch | Progesterone antagonists |
DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
EP2868320A1 (de) | 2013-11-03 | 2015-05-06 | Flamina Holding AG | Zusammensetzung oder Gruppe von Zusammensetzungen zur Behandlung von menschlichen Zellen |
US10786461B2 (en) | 2014-11-17 | 2020-09-29 | Context Biopharma Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
EP3353148A4 (de) | 2015-09-25 | 2019-04-24 | Context Biopharma Inc. | Verfahren zur herstellung von onapriston-zwischenprodukten |
AU2016370499B2 (en) | 2015-12-15 | 2022-06-30 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
EP3214092A1 (de) | 2016-03-04 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Prodrugs vom selektiven progesteronrezeptormodulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-on |
WO2017165315A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Arno Therapeutics, Inc. | Onapristone metabolite compositions and methods |
US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3347126A1 (de) | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
FR2596395B1 (fr) | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
CN86102502B (zh) * | 1986-08-29 | 1988-06-22 | 上海市计划生育科学研究所 | 11,17位双取代δ4,9-雌甾二烯化合物的合成方法 |
CA2100514C (en) | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19535572B4 (de) * | 1994-09-14 | 2007-02-01 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 17 α-Fluor-steroid-ketonen |
EP1488794A3 (de) | 1994-11-22 | 2005-04-20 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Verhütungsverfahren |
WO1998005679A2 (en) | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
US20010016578A1 (en) | 1997-06-18 | 2001-08-23 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders |
DE19929715A1 (de) * | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Schering Ag | 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE10049736A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Jenapharm Gmbh | 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
JP4335525B2 (ja) * | 2000-10-18 | 2009-09-30 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 腫瘍細胞の増殖因子依存性の阻害 |
US20020143000A1 (en) | 2001-01-09 | 2002-10-03 | Christa Hegele-Hartung | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
AU2003227717A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Schering Ag | 17Alpha-FLUOROALKYL-11Beta-BENZALDOXIME-STEROIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID STEROIDS AND THE USE THEREOF IN THE PRODUCTION OF MEDICAMENTS |
DE10221034A1 (de) | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
-
2006
- 2006-11-15 DE DE102006054535A patent/DE102006054535A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-11-11 JO JO2007469A patent/JO2672B1/en active
- 2007-11-13 CL CL200703266A patent/CL2007003266A1/es unknown
- 2007-11-14 NZ NZ576927A patent/NZ576927A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-14 DK DK07819866.0T patent/DK2081951T3/da active
- 2007-11-14 UA UAA200906032A patent/UA98312C2/ru unknown
- 2007-11-14 PL PL07819866T patent/PL2081951T3/pl unknown
- 2007-11-14 AR ARP070105061A patent/AR063813A1/es unknown
- 2007-11-14 CA CA2669767A patent/CA2669767C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-14 PT PT07819866T patent/PT2081951E/pt unknown
- 2007-11-14 PA PA20078755801A patent/PA8755801A1/es unknown
- 2007-11-14 MX MX2009005212A patent/MX2009005212A/es active IP Right Grant
- 2007-11-14 EP EP07819866A patent/EP2081951B1/de active Active
- 2007-11-14 DE DE602007006040T patent/DE602007006040D1/de active Active
- 2007-11-14 RS RSP-2010/0290A patent/RS51369B/en unknown
- 2007-11-14 KR KR1020097012215A patent/KR101494914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-11-14 WO PCT/EP2007/009997 patent/WO2008058767A1/en active Application Filing
- 2007-11-14 AU AU2007321848A patent/AU2007321848B2/en not_active Ceased
- 2007-11-14 PE PE2007001568A patent/PE20081409A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-14 ES ES07819866T patent/ES2343915T3/es active Active
- 2007-11-14 SI SI200730275T patent/SI2081951T1/sl unknown
- 2007-11-14 BR BRPI0718409-3A patent/BRPI0718409A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-14 CN CN200780042476XA patent/CN101541823B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-14 AT AT07819866T patent/ATE465169T1/de active
- 2007-11-14 EA EA200900635A patent/EA017038B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-14 JP JP2009536670A patent/JP5260537B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-15 US US11/984,331 patent/US8053426B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-15 TW TW096143300A patent/TW200831109A/zh unknown
- 2007-11-15 UY UY30718A patent/UY30718A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-07 IL IL198650A patent/IL198650A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-08 TN TNP2009000185A patent/TN2009000185A1/fr unknown
- 2009-05-15 GT GT200900128A patent/GT200900128A/es unknown
- 2009-05-15 SV SV2009003260A patent/SV2009003260A/es active IP Right Grant
- 2009-05-15 EC EC2009009337A patent/ECSP099337A/es unknown
- 2009-05-15 HN HN2009000997A patent/HN2009000997A/es unknown
- 2009-05-15 CO CO09050000A patent/CO6180443A2/es active IP Right Grant
- 2009-06-12 ZA ZA2009/04150A patent/ZA200904150B/en unknown
- 2009-06-12 MA MA31988A patent/MA30990B1/fr unknown
- 2009-06-12 NO NO20092284A patent/NO20092284L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-22 HK HK10102964.6A patent/HK1136302A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-06-29 HR HR20100366T patent/HRP20100366T1/hr unknown
- 2010-07-21 CY CY20101100681T patent/CY1110671T1/el unknown
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011009529A2 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
US10155004B2 (en) | 2009-07-20 | 2018-12-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 17-hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, method of production thereof and use thereof for the treatment of diseases |
WO2011009534A2 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
WO2011009533A3 (de) * | 2009-07-21 | 2011-04-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10) -dien-11-ethinylphenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur behandlung von krankheiten |
WO2011009534A3 (de) * | 2009-07-21 | 2011-04-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
CN102471365A (zh) * | 2009-07-21 | 2012-05-23 | 拜耳医药股份有限公司 | 17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-乙炔基苯基衍生物、其制备方法及其在治疗病症中的应用 |
CN102596985A (zh) * | 2009-07-21 | 2012-07-18 | 拜耳医药股份有限公司 | 17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 |
CN102471365B (zh) * | 2009-07-21 | 2016-01-20 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-乙炔基苯基衍生物、其制备方法及其在治疗病症中的应用 |
CN102596985B (zh) * | 2009-07-21 | 2017-05-24 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 17‑羟基‑17‑五氟乙基‑雌‑4,9(10)‑二烯‑11‑芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE102006054535A1 (de) | Progesteronrezeptorantagonisten | |
EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0147361B1 (de) | 11 Beta-Aryl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0254670B1 (de) | 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0116974B1 (de) | 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0192598B1 (de) | 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
EP0129499A2 (de) | 13alpha-Alkylgonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0299913B1 (de) | 11Beta-Phenyl-4,9,15-Estratriene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE3878198T2 (de) | 11-arylsteroid-derivate. | |
FR2596395A1 (fr) | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
DE102009034525A1 (de) | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten | |
JPS6333395A (ja) | 新規な3,20―ジオキソ―5(10),9(11)―ジエン―21―ヒドロキシルステロイド誘導体 | |
DE2801417A1 (de) | Neue 11beta-substituierte 1,3,5(10)- trienische steroidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69013815T2 (de) | Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon. | |
DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
Jovanović-Šanta et al. | Synthesis, structure, and screening of estrogenic and antiestrogenic activity of new 3, 17-substituted-16, 17-seco-estratriene derivatives | |
DE69811393T2 (de) | Neue 19-nor 11-beta-substituierte steroide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukten dieses verfahrens und ihre anwendung als medikamenten | |
DE3619413C2 (de) | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE10259004B4 (de) | 11β-substituierte Steroide, als Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten und deren Verwendung | |
EP0127864A2 (de) | D-Homo-4,9,16-estratriene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE3413036A1 (de) | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE3527517A1 (de) | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R081 | Change of applicant/patentee |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE Effective date: 20120612 |
|
R081 | Change of applicant/patentee |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE Effective date: 20130410 |
|
R120 | Application withdrawn or ip right abandoned | ||
R005 | Application deemed withdrawn due to failure to request examination |
Effective date: 20131116 |
|
R120 | Application withdrawn or ip right abandoned |
Effective date: 20140206 |