DE1018876B - Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Mitteln - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Mitteln

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DE1018876B
DE1018876B DES42416A DES0042416A DE1018876B DE 1018876 B DE1018876 B DE 1018876B DE S42416 A DES42416 A DE S42416A DE S0042416 A DES0042416 A DE S0042416A DE 1018876 B DE1018876 B DE 1018876B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
    • C07D311/48—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring with two such benzopyran radicals linked together by a carbon chain

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Description

DEUTSCHES
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Mitteln auf der Basis von 4-Oxycumarin.
Neben anderen ist ein Verfahren bekannt, durch Kondensation von 2 Mol 4-Oxycumarin mit 1 Mol Dialkoxyessigsäurealkylester die Verbindung Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäureäthylester herzustellen. Es wurde nun gefunden, daß in ähnlicher Weise 1 Mol Alkylmercaptoacetaldehyd-dialkylacetal der allgemeinen Formel
R — S — CH2 — CH (OR')a
in der R und R' Alkylreste bedeuten, mit 2 Mol 4-Oxycumarin kondensiert werden kann. Die Reaktionsprodukte besitzen wahrscheinlich folgende Struktur:
Verfahren zur Herstellung
von blutgerinnungshemmenden Mitteln
Anmelder:
SPOFA, spojene farmaceuticke
zavody narodni podnik, Prag
Vertreter: Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,
Göttingen, Groner Str. 35
Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 8. Februar 1954
OH
— CH
.=0 I O CH2
■HO
S-R
Alkylmercaptoacetaldehyd-dialkylacetale der oben angegebenen Formel werden durch Kondensation von Halogenacetaldehyd-dialkyl-acetalen mit Alkylmercaptiden der Alkalimetalle, z. B. mit Natriumalkylmercaptid/ dargestellt. Die Kondensation wird z. B. in einer äthanolischen Lösung unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck oder unter Erwärmen in einem Autoklav bei einem erhöhten Druck durchgeführt. Diese Alkylmercaptoacetaldehyd-dialkylacetale wurden bisher nicht beschrieben; ihre Herstellung gehört jedoch nicht zum Gegenstand der Erfindung.
Anstatt der Alkylmercaptoacetaldehyd-dialkylacetale können die entsprechenden Halbacetale bzw. deren Bisulfitverbindungen verwendet werden.
Die Kondensation der Alkylmercaptoacetaldehyddialkylacetale mit dem 4-Oxycumarin kann vorteilhaft in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von anorganischen Säuren durchgeführt werden. Um das Volumen der Lösung zu vermindern, kann man als Lösungsmittel verdünnte Essigsäure verwenden.
Beispiel 1
70 g Natriummethylmercaptid und 152,5 g Monochloracetaldehyd-diäthylacetal wurden in äthanolischer oder
methanolischer Lösung am Rückflußkühler bis zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt. Das ausgefallene Natriumchlorid wurde nach Beendigung der Reaktion abfiltriert und das Filtrat durch Destillation vom Alkohol befreit.
Die ölige obere Schicht des Destillationsrückstandes wurde abgetrennt und durch Rektifikation gereinigt. Das Reaktionsprodukt — das Methylmercaptoacetaldehyddiäthylacetal — siedet bei 191° unter atmosphärischem Druck oder bei 76° unter einem Vakuum von 11 mm Hg.
Die Ausbeute beträgt 90 bis 95% der Theorie.
1,7 g von diesem Methylmercaptoacetaldehyd-diäthylacetal wurden zusammen mit 1 ecm konzentrierter Salzsäure zu einer Lösung von 3,2 g 4-Oxycumarin in 350 ecm Wasser zugesetzt. Es schied sich ein öliges Produkt aus, das beim Abkühlen erstarrte. Es wurde abgesaugt und aus verdünnter Essigsäure (1: 4) umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,7 g an jS-[4-Oxycumarinyl-(3)]-/9-[2'-oxychromonyl-(3')]-äthylmethylsulfid.
Beispiel 2
3,2 g 4-Oxycumarin wurden in 50 ecm siedender verdünnter Essigsäure (1: 4) gelöst und mit 1,7 g Methylmercaptoacetaldehyd-diäthylacetal versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in derselben Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Das Produkt, das mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen identisch war, wurde in einer Ausbeute von 2,8 g erhalten.
709 759/434
Beispiel 3
3,24 g 4-Oxycumarin wurden in 350 ecm siedendem Wasser gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurden bei 80° 1,78 g Äthylmercaptoacetaldehyd-diäthylacetal, dargestellt nach Beispiel 1 aus Äthylmercaptid (Natriumsalz) und Monochloracetaldehyd-diäthylacetal in 4 Stunden bei 100° in einem Autoklav, zugesetzt. Man ließ das Gemisch am Rückflußkühler bei 80° reagieren. Zunächst bildete sich ein milchartiger Niederschlag, der sich durch weiteres Rühren zu ölartigen Tröpfchen vereinigte, die nach beendeter Reaktion erstarrten. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug etwa 90°/0 der berechneten Menge. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure (1: 3) wurden gut gebildete Kristalle des gewünschten j8-[4-Oxycumarinyl-(3)]-/3-[2'-oxychromonyl-(3')]-diäthylsulfids, F. 160°, gewonnen. Das Monodiäthylaminsalz schmilzt bei 150°.
In ähnlicher Weise wurden weitere Abkömmlinge derselben Reihe gewonnen. Diese haben folgende Fließpunkte, wobei R bedeutet:
n-Propyl F. 131°
Isopropyl F. 184°
n-Butyl F. 114°
Isobutyl F. 97°
Isoamyl F. 105,5 bis 106°
Die Kondensationsprodukte von Alkylmercaptoacetaldehyd-dialkylacetalen mit 4-0xycumarin besitzen eine hohe, die Blutgerinnung hemmende Wirkung, die rasch einsetzt und wieder rasch abklingt, was in der Medizin vorteilhaft ist. Sie sind in der Wirkung der eingangs erwähnten, bekannten Verbindung Bis-[4-oxycumarinyl-(3)]-essigsäureäthylester überlegen, wie folgende Gegenüberstellung der durch Vergleichsversuche ermittelten Gerinnungszeit nach Quick zeigt:
Zeit bekannte Verbindung Verbindung
(Stunden) Verbindung nach Beispiel 1 nach Beispiel 3
0 14,3 ± 1,8 15,2 ± 2,5 13,8 ± 1,2
12 31,4 ± 6,5 27,6 ± 3,8 18,9 ± 2,2
24 52,5 ± 26,0 77,3 ± 46,0 37,9 ± 20,0
36 52,9 ± 38,0 47,2 ± 22,0 75,5 ± 20,0
48 24,3 ± 10,0 39,1 ± 20,0 99,3 ± 52,0
72 14,4 ± 0,7 25,3 ±11,0 73,2 ± 47,0
96 — — 31,9 ± 18,0
144 — — 15,0 ± 2,1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß 2 Mol 4-0xycumarin mit 1 Mol eines Alkylmercaptoacetaldehyd-dialkylacetals der allgemeinen Formel
    R — S — CH2 — C H (O R')2
    in der R und R' Alkylgruppen bedeuten, bzw. des entsprechenden Halbacetals in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel
    O
    OH '
    CH
    CH2
    -HO
    umgesetzt werden.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentanmeldung G 10215 IVc/12q.
    © 70975&/434 10.57
DES42416A 1954-02-08 1955-01-24 Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Mitteln Pending DE1018876B (de)

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CH263422A (de) * 1945-11-06 1949-08-31 Spofa Spojene Farmaceuticke Z Verfahren zur Herstellung eines Derivates der Benzotetronsäure.

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FR1161332A (fr) 1958-08-26
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