DE1013291B - Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen 1-Phenyl-2-acylaminopropanon-(1)-olen-(3) und den entsprechenden 1-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(1,3) - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Sulfonamidophenylaminopropanon-(l)-olen-(3) und Sulfonamidophenylaminopropandiolen-(l, 3).

Die neuen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen:

R₁.

Il s

-Z

(1)

worin R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedere Alkyl- oder Oxyäthylreste, R₃ Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Z einen

NH-Acyl

beziehungsweise

—CO· CH-CH₂OH
OH NH.Acyl

-CH-CH-CH₂OH Verfahren zur Herstellung

von neuen, therapeutisch wirksamen

1 -Phenyl-2-ac ylaminopropanon- (1) -ölen- (3)

und den entsprechenden l-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3)

Anmelder:

E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. W. Abitz, Patentanwalt, München 27, Gaußstr. 6

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 2. Juli 1952

Walter Adelman Gregory, Wilmington, Del. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

-Rest und Acyl einen Acetyl-, Mono- oder Dichlor- oder -bromacetylrest bedeuten.

Die Ausdrücke » niedere Alkylrest e « und » niedere Alkoxyreste« umfassen in dem hier gebrauchten Sinne alle Alkyl- und Alkoxyreste, die nicht mehr als 6 C-Atome enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man bei den an sich bekannten Methoden zum stufenweisen Aufbau von l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-olen-(3) und l-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3) von einem Keton der allgemeinen Formel

N-SO₂

C-CH₂-HaI (2)

ausgeht, worin R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, oder die entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-ketoneder gleichen Behandlung unterwirft und a) das entstandene Propanon-(l)-ol-(3), b) das entstandene Propandiol-(1, 3) in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Zusammensetzung

,R₁

hn:

umsetzt, worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, und im Falle a) das so erhaltene Keton gegebenenfalls anschließend noch in bekannter Weise reduziert.

Einige der hierbei entstehenden Zwischenprodukte und alle Verbindungen der Formel (1), bei denen Z einen

OH NH-Acyl

-CH-CH-CH₂OH

-Rest bedeutet, können in optisch isomeren Formen auftreten. Die stereoisomeren Formen werden hier auf die räumliche Anordnung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen in der Erythrose und Threose bezogen. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird das diastereoisomere Paar, dessen Konfiguration der Erythrose entspricht, als die Erythro-Reihe und das diastereoisomere Paar, dessen Konfiguration der Threose entspricht, als die Threo-Reihe oder -Form bezeichnet.

Die Threo-Form ist das Hauptprodukt, welches durch Reduktion der Ketone nachstehender Zusammensetzung mittels Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol erhalten wird:

O NH-Acyl

C-CH-CH₂OH (3)

Hierin haben R₁, R₂ und R₃ sowie Acyl die obigen Bedeutungen.

709 656/347

Beide Formen, die Threo- und die Erythro-Form, treten als Racemate optisch aktiver dextro (d) und laevo (1) Rotationsisomerer sowie in Form der einzelnen dextro (d) und laevo (1) optischen Isomeren auf.

Angesichts der Schwierigkeit, die verschiedenen optischen Isomeren mit ebenen Formeln darzustellen, werden die üblichen Strukturformeln verwendet und die optische Konfiguration unter der Formel angegeben, z. B. (l)-threo-Form, (d)-threo-Form, (l)-erythro-Form, (d)-erythro-Form, (dl)-threo-Form usw.

Wenn bei einer Strukturformel oder einer chemischen Bezeichnung keine Kennzeichnung angegeben ist, so bezieht sie sich auf den Gattungsbegriff, d. h., sie umfaßt sowohl das nicht aufgespaltene Isomerengemisch als auch die einzelnen Isomere und Racemate.

IO

Als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren dient ein a-halogensubstituiertes Acetophenon der Strukturformel

C-CH₂-HaI (4)

Dieses wird in einer Flüssigkeit, wie z. B. Anisol, mit Hexamethylentetramin gemischt, wodurch ein Hexamethylentetraminium-Halogenid der Formel

O R

CH₂

entsteht. Das so erhaltene Amid wird nun einer Aldolkondensation

Diese Verbindung wird durch Einwirkung von Schwefel- 30 unterworfen, wodurch man eine Verbindung der Formel dioxyd und Wasser in das Sulfit

O R₃ O H

-C-CH₂-NH-CH₂-OSO₂H

(6)

übergeführt.

In den meisten Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, nicht das Hexamethylentetraminium-Halogenid zu isolieren, sondern unter Verwendung von SO₂ und Wasser direkt bis zum Sulfit zu gehen, welches sich leicht mittels Salzsäure in das substituierte Sulfonamidoacetophenonhydrochlorid

C-CH₉-NH₉-HCl 35

(7)

umwandeln läßt.

Durch N-Acylierung der letzteren Verbindung erhält man eine Verbindung der Strukturformel

\— C-CH₂-N —Acyl

/N-S-/ ' V-C-CH-N —Acyl (9) / If \-y I

CH₉OH

Diese Stufe wird vorteilhaft unter Verwendung von Dichloracetylchlorid durchgeführt, aber man kann auch ähnliche Säurehalogenide oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer schwachen Base, z. B. Natriumacetat, verwenden.

erhält.
Diese Kondensation wird vorteilhaft in einem alko-

holischen Medium ausgeführt, z. B. in 95%igem Äthanol oder Methanol, wobei man Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat und wäßrigen, 36- bis 38%igen Formaldehyd verwendet.
Diese l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-ole(-3) sind

chemotherapeutisch wertvolle Stoffe. Sie zeichnen sich

durch fungicide und bakterizide Wirksamkeit gegen

Organismen, wie Candida albicans und Streptococcus

agalactiae, aus.

Durch Reduktion der Carbonylgruppe zu einer Hy-

droxylgruppe lassen sich diese Verbindungen weiter in l-Phenyl-2-acyl-aminopropandiole-(l, 3) überführen. Diese Reduktion wird mit guter Ausbeute durch Reduktion nach Meerwein-Ponndorf-Verlybewirkt (vgl. A.L.Wilds in »Organic Reactions«, Bd. 2, Verlag John Wiley & Sons, Inc., New York, V.St.A. [1944], Kap.5,S.2O3). DasKeton wird gründlich mit Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol verrührt, um eine hohe Ausbeute zu erhalten. Dieses Reduktionsverfahren ergibt in der Hauptsache die (dl)-threo-Form der Sulfonamidophenyl-2-aminopropandiole-(l, 3) gemäß der Erfindung.

Die Aufspaltung der (dl)-threo-Form dieser Verbindung in ihre optischen Isomeren erfolgt nach Umwandlung in das freie Amin, indem man ein saures Salz des racemischen Amins der Threo-Form mit einer optisch aktiven Säure bildet, z. B. mit (d)-Camphersulfonsäure, (l)-Camphersulfonsäure, (d)-Weinsäure, (1)-Weinsäure, (d)-Mandelsäure und (1)-Mandelsäure. Darauf trennt man die beiden diastereoisomeren Produkte durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol oder Gemischen eines solchen mit Wasser oder

mit anderen organischen Lösungsmitteln, worauf man die optisch aktiven Isomeren aus den abgetrennten diastereoisomeren Additionssalzen regeneriert, indem man jedes getrennt mit Lauge oder einem basischen Ionenaustauschharz behandelt.

In diesem Falle ist es zweckmäßig, wenn auch nicht unbedingt notwendig, die Form der optisch aktiven Säure so zu wählen, daß das Diastereoisomere, von dem das gewünschte optische Isomere ein Teil ist, sich zuerst aus der Kristallisationslösung ausscheidet.

Die als Ausgangsstoffe des oben beschriebenen Verfahrens dienenden a-halogensubstituierten Acetophenone lassen sich z. B. auf einfache Weise herstellen, indem man ein Sulfonylhalogenid der Formel

(10)

Hal—S-< V-C₂

Il

zunächst mit einer Verbindung der Formel

/NH

zu einem Sulfonamid der Formel
O R„

—s— <

Aus dieser Verbindung läßt sich durch Umsetzung mit

einer Stickstoffverbindung der obigen Formel (11) die Verbindung (9) darstellen, die dann gegebenenfalls, wie oben beschrieben, zur Verbindung (1) reduziert werden

S kann.

Man kann natürlich auch in der umgekehrten Reihenfolge vorgehen, indem man zunächst das Keton (15) entweder mit Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol oder mit NaBH₄ zu dem entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-acylaminopropandiol-(l, 3) der Formel

OH NH-Acyl

CH · CH - CH₂OH (16)

reduziert und dieses anschließend durch Umsetzung mit einer Stickstoffverbindung der Formel (11) in die Verbindung (1) überführt.

Diese Reaktion wird vorteilhaft durch Suspendierung des Diols in der Stickstoffverbindung durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer werden etwa 30 Minuten oder so lange, bis Lösung erzielt ist, gründlich gemischt. Das Gemisch kann nun konzentriert oder mit Wasser verdünnt werden und liefert nach Neutralisation der überschüssigen Base mit Säure das gewünschte Produkt.

Die nach dieser Ausführungsform der Erfindung als Ausgangsstoff dienende Verbindung (14) läßt sich durch Halogenieren eines p-Fluorsulfonyl-acetophenons

>-C₂H₅ (12)

35

umsetzt, dieses mit Kaliumpermanganat und Magnesiumnitrat in ein Acetophenon der Formel

R₁,

40

F-S-O

>—C—CH,

(13)

45 darstellen, welches seinerseits entweder durch Oxydation eines p-Fluorsulfonyl-äthylbenzols

überführt und das letztere halogeniert.

Ein zweites Verfahren, das zum gleichen Ziel führt, besteht erfindungsgemäß darin, daß man von den der Formel (2) entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-ketonen der Formel

(18)

C-CH₂-HaI

(14) 55 mit Kaliumpermanganat und Magnesiumnitrat oder durch Umsetzung eines p-Chlorsulfonyl-acetophenons

ausgeht und diese durch eine Reaktionsfolge, die der Überführung der Verbindung (2) in die Verbindung (9) völlig analog ist, in l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-acylaminopropanon- (1) -öle- (3)

Cl · SO,

C-CH₃

(19)

NH · Acyl

CH₂OH

überführt.

mit Kaliumfiuorid erhalten werden kann.

Wenn ein (l)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-amino-(15) propandiol-(l, 3) oder ein (d)-threo-l-(p-Fluorsulfonyl-

phenyl)-2-aminopropandiol-(l, 3) mit einer Stickstoffverbindung der Formel (11) umgesetzt wird, erhält man das entsprechende (l)-threo- oder (d)-threo-Sulfonamidophenylaminopropandiol.

Die erfindungsgemäß hergestellten Propandiole werden als Heilmittel bei der Bekämpfung bakterieller und rachitischer Infektionen verwendet; außerdem dienen sie als Nährmittelergänzungen für Vieh, wie Hühner, Schafe, Schweine und Rinder.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Beispiele.

Eine Lösung von 244 g
sulfonamido) -acetophenon

CH₃

CH,

:n—so,

<z-Brom-p-(N, N-dimethyl-

-C-CH₂-Br

Beispiel 1

Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulf onamidophenyl) -2- (dichloracetamido) propandiol-(l, 3)

CH.

N —S

CH,

OH NH-COCHCL

CH-CH-CHoOH in 11 Anisol wird bei normaler Raumtemperatur unter ίο Rühren mit 112,2 g Hexamethylentetramin versetzt, Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 4J.⁰. Man rührt noch 2 Stunden und gießt die Anisolauf^u schlämmung in 3 1 Eiswasser, welchem 600 g dioxyd zugesetzt sind. Nach 15 Minuten wird die p£ schlämmung nitriert und die feste Masse mit absolutem Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält 196 g efcie^ weißen pulverförmigen Produktes. Weitere 135 g des Produktes scheiden sich aus dem Filtrat beim Verdampfen ab. Das Produkt, a-(0xymethylamino)-p-N, N-ao dimethylsulfonamidoacetophenon-sulfit, hat die Zusammensetzung: ^:

:n—so,

)_C—CH₉NH- CH₉-O-SO₉H

CH,

Eine Suspension von 197 g a-(Oxymethylamino)-p-(N, N-dimethylsulfonamido)-acetophenon-sulfit in einer Lösung von 197 ecm konzentrierter Salzsäure in 394 ecm absolutem Äthanol wird 30 Minuten unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es entwickelt sich Schwefeldioxyd, und ein beträchtlicher Teil des festen Stoffes geht in Lösung. Die heiße Lösung wird von dem Ammonchlorid abfiltriert. Beim Kühlen des Filtrates erscheinen Kristalle.

Diese werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine weitere Menge des Produktes wird beim Einengen des Filtrates gewonnen. Man erhält eine Gesamtausbeute von 135 g hellbraun gefärbter Nadöki. Dieses Produkt ist a-Amino-p-(N, N-dimethylsulfQn-t amido) -acetophenon-hydrochlorid und hat die Zusammensetzung :

CH,

CH₃

:n—SO₉

ii
)—C —CH₂-NH₂-HCl

Eine Suspension von 130 g a-Arnino-p-(N, N-dimethylsulfonamido)-acetophenon-hydrochlorid in 360 ecm frisch destilliertem Dichloracetylchlorid wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es findet eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung statt, und der feste Stoff geht in Lösung. Nachdem man die Lösung 30 Minuten auf Rückflußtemperatur gehalten hat, wird die Lösung

CH,

CH₃ ⁷

:n—so, —<

Analyse für C₁₂H₁₄Cl₂N₂O₄S N

Berechnet 7,93

Gefunden 7,79

Eine Suspension von 72,6 g N-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenacylj-dichloracetamid in 320 ecm 95°/_oigem Äthanol, welches 1,0 g Kaliumcarbonat und 25,6 ecm 36°/₀igen wäßrigen Formaldehyd enthält, wird 4 Stunden bei 35 bis 37° gerührt. Aus der warmen Lösung werden Spuren von nicht umgesetztem Material abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit 11 Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert aus, und die Kristalle gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Benzol und Äther gewaschen. Man erhält 148 g vom Schmelzpunkt 192 bis 195°. Nach zweimaligem Umkristallisieren, des Rohproduktes aus Acetonitril erhält man 127 g 'efciöi weißen kristallinen Masse vom Schmelzpunkt 196 bis 198°. Dieses Produkt ist N-(p-N, N-Dimethylsulfonamidch phenacyl) -dichloracetamid:

-C-CH₂-NH-COCHCl₂

werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält eine Ausbeute von 34 g eines weißen Kristallprodukieä vom Schmelzpunkt 90 bis 100°. Weitere 38 g Rohprodukt erhält man beim Verdünnen des Filtrates mit Beüzql und weiterem Einengen. Das Produkt ist ein Solvat γόη N-[2-0xy-l-(p-N, N-dimethylsulfonamidobenzoyl)-äthyl]-dichloracetamid und wird in der nächsten Stufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung verwendet.

Zu einer Lösung von 25 g Aluminiumisopropylat in 150 ecm Isopropylalkohol setzt man unter Rühren eine warme Lösung von 34 g N-[2-Oxy-l-(p-N, N-dimethyl· sulfonamidobenzoyl) - äthyl] - dichloracetamid - solvat in

100 ecm heißem Isopropylalkohol zu. Dieses h

wird unter Rühren erhitzt, wobei man einen mit Füllkörpern ausgestatteten Destillationsaufsatz verwendet. Isopropylalkohol sowie Aceton gehen langsam vom Kopf der Kolonne über. In der im Destilliergeiäß verbleibenden Lösung bildet sich ein gelbes Harz. Nach 3 Stunden wird dieses Gemisch von Flüssigkeit und Harz in einem Eisbad gekühlt. Der Isopropylalkohol wird von der festen Masse und dem Harz dekantiert. Der Rückstand wird mit 200 ecm 5°/_oiger Salzsäure verrührt, worauf das Produkt auskristallisiert.

Die Ausbeute an hellbraun gefärbtem kristallinem Produkt beträgt 26 g; Fp. = 152 bis 164°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril ist das so gewonnene (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) weiß und kristallin und hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 176°. Es hat folgende analytische Zusammensetzung:

Analyse für C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₅S

Berechnet 40,52

Gefunden 40,58

(dl) - threo -1 - (p - N, N- Dimethylsulfonamidophenyl) 2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) besitzt eine erhebliche therapeutische Aktivität gegen Infektionen von Mäusen mit Klebsieila pneumoniae.

Das als Ausgangsstoff verwendete a-Brom-p-(N, N-dimethylsulfonamido) -acetophenon wird auf folgende Weise hergestellt:

Zu einer Lösung von 640 mg Dimethylamin in 21 Wasser von 10° setzt man unter Rühren 900 g p-Äthylbenzolsulfonylchlorid zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird hierbei zwischen 10 und 15° gehalten. Nach beendetem Zusatz ist die Temperatur des Gemisches auf 40° angestiegen und wird ¹Z₂ Stunde auf dieser Höhe gehalten. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und dann mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird destilliert. Das Produkt, p-N, N-Dimethylsulfonamidoäthylbenzol,

Masse, die bei 102 bis 103° schmilzt und folgende Zusammensetzung hat:

CH₅.

CH,

N-SO,

- C-CH,

Analyse für C₁₀H₁₃NO₃S

Berechnet 52,84

Gefunden 52,79

HN
5,76 6,16
5,88 6,07

H	N
4,70	7,27
4,74	7,19

Eine Lösung von 261 g p-N, N-Dimethylsulfonamidoacetophenon in 1,5 1 Eisessig wird bei 17 bis 20° unter Rühren mit 183,3 g Brom versetzt. Die Bromierung beginnt erst nach einer Anlaufzeit von 15 Minuten bis zu mehreren Stunden. Nachdem die Lösung entfärbt ist, wird das Brom im Verlaufe von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann in 51 Eis und Wasser gegossen. Das Produkt scheidet sich als Öl aus, welches bald kristallisiert. Man gewinnt 349 g vom Schmelzbereich von 75 bis 80°. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Benzol erhält man 244 g weißes kristallines Material vom Schmelzpunkt 90 bis 92°. Weiteres Produkt kann aus dem Filtrat gewonnen werden.

Das Produkt ist a-Brom-p-(N, N-dimethylsulfonamido)-acetophenon.

Analyse für C₁₀H₁₂BrNO₃S

Br

Berechnet 26,01

Gefunden 25,91

Beispiel 2

Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Diäthylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3)

CH,

CH₃

C₂H₅

NH-COCHCl₂
CH-CH,OH

^N-SO,

45

wird bei 178 bis 180° unter 10 mm Druck aufgefangen. Es ist eine weiße, kristalline, feste Masse, die bei 49 bis 51° schmilzt. Ausbeute = 864 g.

Eine Lösung von 800 g p-N, N-Dimethylsulfonamidoäthylbenzol in 9,5 1 Aceton wird bei 50° einem Gemisch aus 570 g Kaliumpermanganat und 1530 g Magnesiumnitrathexahydrat in 9,51 Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50° gerührt. Dann setzt man weitere 220 g Kaliumpermanganat zu und läßt die Reaktion 3 Stunden fortschreiten. Das überschüssige Permanganat wird mit Natriumsulfit reduziert, bis die filtrierte Lösung farblos geworden ist. Das Mangandioxyd wird unter Verwendung eines unter der Bezeichnung »Celite« erhältlichen Filterhilfsmittels abfiltriert. Das Filtrat, eine halbkristalline Masse, beläuft sich auf 794 g. Das Produkt kann durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol gereinigt oder unter vermindertem Druck destilliert werden. Eine merkliche Menge an nicht oxydiertem Ausgangsgut wird zurückgewonnen. Das Produkt, p-N, N-Dimethyl-sulfonamidoacetophenon, ist eine weiße, kristalline, feste Eine Suspension von 1 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) in 3 ecm Diäthylamin wird 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ecm Eiswasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Ein fester Stoff scheidet sich aus. Er wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt kann nach Wunsch aus Acetonitril umkristallisiert werden.

Beispiel 3

Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) -2- (dichloracet amido) -propandiol- (1,3)

60 CH

CH

NH-COCHCl₂
CH-CH₂OH

0,5 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) in 3,5 ecm Dimethylcarbaminat-Dimethylaminsalz wird gerührt, bis der feste Stoff in Lösung gegangen ist. Nachdem man das Reaktionsgemisch 30 Minuten hat stehenlassen, wird die Lösung in 66 ecm Eiswasser gegossen und die Base durch Zusatz

709 656/347

von verdünnter Salzsäure neutralisiert. Es scheiden sich weiße Kristalle aus. Diese werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0,4 g, Fp. = 172 bis 173°. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Acetonitril beträgt der Schmelzpunkt 174 bis 176°.

Beispiel 4

Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Sulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3)

O OH NH-COCHCl₂

10

H₂N-S

CH- CH-CH_aOH

Eine Suspension von 50 g (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) - 2 - (dichloracetamido) - propandiol (1,3) in 11 In-Salzsäure wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf 25° gekühlt und durch eine Säule von basischem Ionenaustauschharz geleitet. Nach Entfernung der Anionen wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der bei Verdünnung mit Äthanol kristallisiert. Dieses kristalline Produkt hat die Zusammensetzung

O OH NH₂

CH_a. Il

Eine Suspension von 0,50 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl) -2 - (dichloracetamido) -propandiol- (1, 3) in 5 ecm konzentriertem wäßrigem Ammoniak wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man läßt die Lösung etwa 1 Stunde stehen. Sie wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt scheidet sich als Öl aus, welches beim Stehen kristallisiert. Es kann aus Acetonitril umkristallisiert werden; Fp. = 156 bis 157,5°.

Beispiel 5

Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N-Methylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3)

CH-CH-CH₀₁OH

25

H O

CHo-N-S-;

OH NHCOCHCL

CH-CH-CH₉OH

3o

Eine Lösung von 27,4 g (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-aminopropandiol-(l, 3) in 70 ecm warmem Isopropylalkohol wird unter Rühren mit einer Lösung von 23,2 g d-Camphersulfonsäure in 50 ecm Isopropylalkohol versetzt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, wobei sich Kristalle abscheiden. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und fraktioniert aus Butanol kristallisiert, wodurch man die beiden diastereoisomeren Salze erhält, das (Id)-SaIz und das (dd)-Salz.

10 g des (d)-Camphersulfonat-Salzes der (d)-Base werden in 50 ecm Wasser gelöst und über eine Ionenaustauschsäule von basischem Ionenaustauschharz im basischen Austauschzyklus geleitet. Die abströmende wäßrige Flüssigkeit und die Waschwässer werden eingeengt und ergeben (d)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) -2-aminopropandiol- (1,3)

35

1 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) wird in 5 ecm 25%igem wäßrigem Methylamin suspendiert. Die Suspension wird so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Es bildet sich eine hellgelbe Lösung, aus der sich beim Stehen Kristalle ausscheiden, während die Farbe heller wird.

Die Lösung wird 30 Minuten lang stehengelassen, dann in 50 g Eis und Wasser gegossen und mit 15°/₀iger Salzsäure angesäuert. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an Produkt, welches in Form weißer Prismen anfällt, beträgt 0,45 g; Fp. = 173,7 bis 175,0°. Das Rohprodukt wird aus 5 ecm Acetonitril umkristallisiert und ergibt 0,30 g; Fp. = 175 bis 176°. Eine weitere Menge von Produkt kann aus dem Wasser isoliert werden.

In gleicher Weise werden (dl)-l-(p-N-Äthylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3), Fp. = 184 · bis 186°, und (dl)-l-(p-[N-(2-Oxyäthyl)-sulfonamido]-phenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3), Fp. = 160,5 bis 162°, hergestellt.

Beispiel 6

Herstellung von (d) - threo -l-(p-N,N- Dimethylsulf on amidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3)

O OH NHCOCHCL

CH.

CH,

N-

OH NH,

-CH-CH-CH₅OH

6o

CH_a

CHV

Ein Gemisch von 2 g (d)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-aminopropandiol-(l, 3), lgMethyldichloracetat und 15 ecm Methanol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Methanol und überschüssiges Methyldichloracetat werden unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsprodukt abdestilliert. Das Produkt, welches das (d)-threo-Isomere des l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) -2 - (dichloracetamido) -propandiols-(l, 3) ist, wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt.

Beispiel 7

Herstellung von (l)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulf onamidophenyl) -2- (dichloracetamido) -propandiol- (1,3)

10 g des (d)-Camphersulfonat-Salzes der (l)-Base, hergestellt gemäß Beispiel 6, werden in 50 ecm Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschsäule geleitet, die basisches Anionenaustauschharz im basischen Austauschzyklus enthält. Das Salz wird mit destilliertem Wasser durch die Säule hindurchgespült. Die abströmende wäßrige Flüssigkeit und die Waschflüssigkeiten werden eingeengt, wodurch man (l)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) - 2 - aminopropandiol -(1,3) erhalt. Seine Strukturformel ist die folgende:

,N-S-

CH-CH-CH₀OH

(d)-threo-Form

Das Zwischenprodukt bei dieser Synthese, (dl)-threo-1 - (p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) -2-aminopropandiol-(1, 3), wird nach folgender Methode hergestellt: CHo,

;n—s—<

OH NH₂

I I

.C CH-CH₂OH

Ein Gemisch aus 2 g (l)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-aminopropandiol-(l, 3), 1 g Methyl-

dichloracetat und 15 ecm Methanol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Methanol und überschüssiges Methyldichloracetat werden aus dem gewünschten Produkt durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.

Beispiel 8

Herstellung von (d)-threo-l-(p-Sulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3)

H₉N-S

OH NH-COCHCl₂

CH-CH-CH₅₁OH

10

(d)-threo-Form ¹^

1 g (d)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) wird zu 5 ecm Dioxan zugesetzt, welches mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist. Man läßt die Lösung 1 Stunde stehen und erwärmt sie dann unter vermindertem Druck, um überschüssiges Ammoniak und Dioxan zu entfernen. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus, sobald Ammoniak und Dioxan abgetrieben sind. Es wird aus Acetonitril umkristallisiert.

25

Beispiel 9

Herstellung von (l)-threo-l-(p-Sulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3)

O OH NH-COCHCl₂

H₉N-S

-CH-CH₉OH

O (l)-threo-Form

1 g (l)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l, 3) wird zu 5 ecm Dioxan zugesetzt, welches mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist. Man läßt die Lösung 1 Stunde stehen und erwärmt sie dann unter vermindertem Druck, um überschüssiges Ammoniak und Dioxan zu entfernen. Das Produkt kristallisiert aus und wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril weitergereinigt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-olen-(3)

   und den entsprechenden l-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3) der allgemeinen Formel

   worin R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedere Alkyl- oder Oxyäthylreste, R₃ Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Z einen

   N H-Acyl

   beziehungsweise

   -CO-CH-CH₂ OH-OH NH-Acyl

   — CH-CH-CH₉₁OH

   -Rest und Acyl einen Acetyl-, Mono- oder Dichlor- oder -bromacetylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den an sich bekannten Methoden zum stufenweisen Aufbau von 1-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-olen-(3) und 1-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3) von einem Keton der allgemeinen Formel

   :n-so»

   ■C-CH,,. Hai

   ausgeht, worin R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, oder die entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-ketone der gleichen Behandlung unterwirft und a) das entstandene Propanon-(l)-ol-(3), b) das entstandene Propandiol-(1, 3) in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Zusammensetzung

   ,R₁

   HN,

   umsetzt, worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, und im Falle a) das so erhaltene Keton gegebenenfalls anschließend noch in bekannter Weise reduziert.

   © 7W656Ö47 T.