DE1013291B - Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen 1-Phenyl-2-acylaminopropanon-(1)-olen-(3) und den entsprechenden 1-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(1,3) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen 1-Phenyl-2-acylaminopropanon-(1)-olen-(3) und den entsprechenden 1-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(1,3)Info
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- DE1013291B DE1013291B DEP10037A DEP0010037A DE1013291B DE 1013291 B DE1013291 B DE 1013291B DE P10037 A DEP10037 A DE P10037A DE P0010037 A DEP0010037 A DE P0010037A DE 1013291 B DE1013291 B DE 1013291B
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Sulfonamidophenylaminopropanon-(l)-olen-(3)
und Sulfonamidophenylaminopropandiolen-(l, 3).
Die neuen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen:
R1.
Il
s
-Z
(1)
worin R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkyl- oder
Oxyäthylreste, R3 Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Z einen
NH-Acyl
beziehungsweise
—CO· CH-CH2OH
OH NH.Acyl
OH NH.Acyl
-CH-CH-CH2OH Verfahren zur Herstellung
von neuen, therapeutisch wirksamen
1 -Phenyl-2-ac ylaminopropanon- (1) -ölen- (3)
und den entsprechenden l-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3)
Anmelder:
E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. W. Abitz, Patentanwalt, München 27, Gaußstr. 6
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 2. Juli 1952
Walter Adelman Gregory, Wilmington, Del. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden
-Rest und Acyl einen Acetyl-, Mono- oder Dichlor- oder -bromacetylrest bedeuten.
Die Ausdrücke » niedere Alkylrest e « und » niedere Alkoxyreste«
umfassen in dem hier gebrauchten Sinne alle Alkyl-
und Alkoxyreste, die nicht mehr als 6 C-Atome enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man bei den an sich bekannten
Methoden zum stufenweisen Aufbau von l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-olen-(3)
und l-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l,
3) von einem Keton der allgemeinen Formel
N-SO2
C-CH2-HaI (2)
ausgeht, worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen
haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, oder die entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-ketoneder gleichen
Behandlung unterwirft und a) das entstandene Propanon-(l)-ol-(3), b) das entstandene Propandiol-(1, 3) in an sich
bekannter Weise mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Zusammensetzung
,R1
hn:
umsetzt, worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben,
und im Falle a) das so erhaltene Keton gegebenenfalls anschließend noch in bekannter Weise reduziert.
Einige der hierbei entstehenden Zwischenprodukte und alle Verbindungen der Formel (1), bei denen Z einen
OH NH-Acyl
-CH-CH-CH2OH
-Rest bedeutet, können in optisch isomeren Formen auftreten. Die stereoisomeren Formen werden hier auf
die räumliche Anordnung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen in der Erythrose
und Threose bezogen. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird das diastereoisomere
Paar, dessen Konfiguration der Erythrose entspricht, als die Erythro-Reihe und das diastereoisomere
Paar, dessen Konfiguration der Threose entspricht, als die Threo-Reihe oder -Form bezeichnet.
Die Threo-Form ist das Hauptprodukt, welches durch Reduktion der Ketone nachstehender Zusammensetzung
mittels Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol erhalten wird:
O NH-Acyl
C-CH-CH2OH (3)
Hierin haben R1, R2 und R3 sowie Acyl die obigen
Bedeutungen.
709 656/347
Beide Formen, die Threo- und die Erythro-Form, treten als Racemate optisch aktiver dextro (d) und
laevo (1) Rotationsisomerer sowie in Form der einzelnen dextro (d) und laevo (1) optischen Isomeren auf.
Angesichts der Schwierigkeit, die verschiedenen optischen Isomeren mit ebenen Formeln darzustellen,
werden die üblichen Strukturformeln verwendet und die optische Konfiguration unter der Formel angegeben, z. B.
(l)-threo-Form, (d)-threo-Form, (l)-erythro-Form, (d)-erythro-Form,
(dl)-threo-Form usw.
Wenn bei einer Strukturformel oder einer chemischen Bezeichnung keine Kennzeichnung angegeben ist, so
bezieht sie sich auf den Gattungsbegriff, d. h., sie umfaßt sowohl das nicht aufgespaltene Isomerengemisch als
auch die einzelnen Isomere und Racemate.
IO
Als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren dient ein a-halogensubstituiertes Acetophenon der
Strukturformel
C-CH2-HaI (4)
Dieses wird in einer Flüssigkeit, wie z. B. Anisol, mit Hexamethylentetramin gemischt, wodurch ein Hexamethylentetraminium-Halogenid
der Formel
O R
CH2
entsteht. Das so erhaltene Amid wird nun einer Aldolkondensation
Diese Verbindung wird durch Einwirkung von Schwefel- 30 unterworfen, wodurch man eine Verbindung der Formel
dioxyd und Wasser in das Sulfit
O R3 O H
-C-CH2-NH-CH2-OSO2H
(6)
übergeführt.
In den meisten Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, nicht das Hexamethylentetraminium-Halogenid
zu isolieren, sondern unter Verwendung von SO2 und Wasser direkt bis zum Sulfit zu gehen, welches sich leicht
mittels Salzsäure in das substituierte Sulfonamidoacetophenonhydrochlorid
C-CH9-NH9-HCl
35
(7)
umwandeln läßt.
Durch N-Acylierung der letzteren Verbindung erhält man eine Verbindung der Strukturformel
\— C-CH2-N —Acyl
/N-S-/ ' V-C-CH-N —Acyl (9)
/ If \-y I
CH9OH
Diese Stufe wird vorteilhaft unter Verwendung von Dichloracetylchlorid durchgeführt, aber man kann auch
ähnliche Säurehalogenide oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer schwachen Base, z. B. Natriumacetat,
verwenden.
erhält.
Diese Kondensation wird vorteilhaft in einem alko-
Diese Kondensation wird vorteilhaft in einem alko-
holischen Medium ausgeführt, z. B. in 95%igem Äthanol
oder Methanol, wobei man Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat und wäßrigen, 36- bis 38%igen Formaldehyd
verwendet.
Diese l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-ole(-3) sind
Diese l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-ole(-3) sind
chemotherapeutisch wertvolle Stoffe. Sie zeichnen sich
durch fungicide und bakterizide Wirksamkeit gegen
Organismen, wie Candida albicans und Streptococcus
agalactiae, aus.
Durch Reduktion der Carbonylgruppe zu einer Hy-
droxylgruppe lassen sich diese Verbindungen weiter in l-Phenyl-2-acyl-aminopropandiole-(l, 3) überführen. Diese
Reduktion wird mit guter Ausbeute durch Reduktion nach Meerwein-Ponndorf-Verlybewirkt (vgl. A.L.Wilds
in »Organic Reactions«, Bd. 2, Verlag John Wiley & Sons, Inc., New York, V.St.A. [1944], Kap.5,S.2O3). DasKeton
wird gründlich mit Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol verrührt, um eine hohe Ausbeute zu erhalten.
Dieses Reduktionsverfahren ergibt in der Hauptsache die (dl)-threo-Form der Sulfonamidophenyl-2-aminopropandiole-(l,
3) gemäß der Erfindung.
Die Aufspaltung der (dl)-threo-Form dieser Verbindung in ihre optischen Isomeren erfolgt nach Umwandlung in
das freie Amin, indem man ein saures Salz des racemischen Amins der Threo-Form mit einer optisch aktiven Säure
bildet, z. B. mit (d)-Camphersulfonsäure, (l)-Camphersulfonsäure, (d)-Weinsäure, (1)-Weinsäure, (d)-Mandelsäure
und (1)-Mandelsäure. Darauf trennt man die beiden diastereoisomeren Produkte durch Umkristallisieren aus
einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol oder Gemischen eines solchen mit Wasser oder
mit anderen organischen Lösungsmitteln, worauf man die optisch aktiven Isomeren aus den abgetrennten diastereoisomeren
Additionssalzen regeneriert, indem man jedes getrennt mit Lauge oder einem basischen Ionenaustauschharz
behandelt.
In diesem Falle ist es zweckmäßig, wenn auch nicht unbedingt notwendig, die Form der optisch aktiven
Säure so zu wählen, daß das Diastereoisomere, von dem das gewünschte optische Isomere ein Teil ist, sich zuerst
aus der Kristallisationslösung ausscheidet.
Die als Ausgangsstoffe des oben beschriebenen Verfahrens dienenden a-halogensubstituierten Acetophenone
lassen sich z. B. auf einfache Weise herstellen, indem man ein Sulfonylhalogenid der Formel
(10)
Hal—S-<
V-C2
Il
zunächst mit einer Verbindung der Formel
/NH
zu einem Sulfonamid der Formel
O R„
O R„
—s— <
Aus dieser Verbindung läßt sich durch Umsetzung mit
einer Stickstoffverbindung der obigen Formel (11) die Verbindung (9) darstellen, die dann gegebenenfalls, wie
oben beschrieben, zur Verbindung (1) reduziert werden
S kann.
Man kann natürlich auch in der umgekehrten Reihenfolge vorgehen, indem man zunächst das Keton (15)
entweder mit Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol oder mit NaBH4 zu dem entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-acylaminopropandiol-(l,
3) der Formel
OH NH-Acyl
CH · CH - CH2OH (16)
reduziert und dieses anschließend durch Umsetzung mit einer Stickstoffverbindung der Formel (11) in die Verbindung
(1) überführt.
Diese Reaktion wird vorteilhaft durch Suspendierung des Diols in der Stickstoffverbindung durchgeführt. Die
Reaktionsteilnehmer werden etwa 30 Minuten oder so lange, bis Lösung erzielt ist, gründlich gemischt. Das
Gemisch kann nun konzentriert oder mit Wasser verdünnt werden und liefert nach Neutralisation der überschüssigen
Base mit Säure das gewünschte Produkt.
Die nach dieser Ausführungsform der Erfindung als Ausgangsstoff dienende Verbindung (14) läßt sich durch
Halogenieren eines p-Fluorsulfonyl-acetophenons
>-C2H5 (12)
35
umsetzt, dieses mit Kaliumpermanganat und Magnesiumnitrat in ein Acetophenon der Formel
R1,
40
F-S-O
>—C—CH,
(13)
45 darstellen, welches seinerseits entweder durch Oxydation
eines p-Fluorsulfonyl-äthylbenzols
überführt und das letztere halogeniert.
Ein zweites Verfahren, das zum gleichen Ziel führt, besteht erfindungsgemäß darin, daß man von den der
Formel (2) entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-ketonen der Formel
(18)
C-CH2-HaI
(14) 55 mit Kaliumpermanganat und Magnesiumnitrat oder durch Umsetzung eines p-Chlorsulfonyl-acetophenons
ausgeht und diese durch eine Reaktionsfolge, die der Überführung der Verbindung (2) in die Verbindung (9)
völlig analog ist, in l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-acylaminopropanon- (1) -öle- (3)
Cl · SO,
C-CH3
(19)
NH · Acyl
CH2OH
überführt.
mit Kaliumfiuorid erhalten werden kann.
Wenn ein (l)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-amino-(15) propandiol-(l, 3) oder ein (d)-threo-l-(p-Fluorsulfonyl-
phenyl)-2-aminopropandiol-(l, 3) mit einer Stickstoffverbindung der Formel (11) umgesetzt wird, erhält man
das entsprechende (l)-threo- oder (d)-threo-Sulfonamidophenylaminopropandiol.
Die erfindungsgemäß hergestellten Propandiole werden
als Heilmittel bei der Bekämpfung bakterieller und rachitischer Infektionen verwendet; außerdem dienen sie
als Nährmittelergänzungen für Vieh, wie Hühner, Schafe, Schweine und Rinder.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Beispiele.
Eine Lösung von 244 g
sulfonamido) -acetophenon
sulfonamido) -acetophenon
CH3
CH,
:n—so,
<z-Brom-p-(N, N-dimethyl-
-C-CH2-Br
Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulf
onamidophenyl) -2- (dichloracetamido) propandiol-(l, 3)
CH.
N —S
CH,
OH NH-COCHCL
CH-CH-CHoOH
in 11 Anisol wird bei normaler Raumtemperatur unter
ίο Rühren mit 112,2 g Hexamethylentetramin versetzt,
Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 4J.0. Man rührt noch 2 Stunden und gießt die Anisolaufu
schlämmung in 3 1 Eiswasser, welchem 600 g dioxyd zugesetzt sind. Nach 15 Minuten wird die p£
schlämmung nitriert und die feste Masse mit absolutem Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält 196 g efcie^
weißen pulverförmigen Produktes. Weitere 135 g des Produktes scheiden sich aus dem Filtrat beim Verdampfen
ab. Das Produkt, a-(0xymethylamino)-p-N, N-ao dimethylsulfonamidoacetophenon-sulfit, hat die Zusammensetzung:
:
:n—so,
)_C—CH9NH- CH9-O-SO9H
CH,
Eine Suspension von 197 g a-(Oxymethylamino)-p-(N,
N-dimethylsulfonamido)-acetophenon-sulfit in einer Lösung von 197 ecm konzentrierter Salzsäure in 394 ecm
absolutem Äthanol wird 30 Minuten unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es entwickelt sich Schwefeldioxyd,
und ein beträchtlicher Teil des festen Stoffes geht in Lösung. Die heiße Lösung wird von dem Ammonchlorid
abfiltriert. Beim Kühlen des Filtrates erscheinen Kristalle.
Diese werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine weitere Menge des Produktes wird beim
Einengen des Filtrates gewonnen. Man erhält eine Gesamtausbeute von 135 g hellbraun gefärbter Nadöki.
Dieses Produkt ist a-Amino-p-(N, N-dimethylsulfQn-t
amido) -acetophenon-hydrochlorid und hat die Zusammensetzung :
CH,
CH3
:n—SO9
ii
)—C —CH2-NH2-HCl
)—C —CH2-NH2-HCl
Eine Suspension von 130 g a-Arnino-p-(N, N-dimethylsulfonamido)-acetophenon-hydrochlorid
in 360 ecm frisch destilliertem Dichloracetylchlorid wird unter Rühren
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es findet eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung statt, und der feste Stoff
geht in Lösung. Nachdem man die Lösung 30 Minuten auf Rückflußtemperatur gehalten hat, wird die Lösung
CH,
CH3 7
:n—so, —<
Analyse für C12H14Cl2N2O4S N
Berechnet 7,93
Gefunden 7,79
Eine Suspension von 72,6 g N-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenacylj-dichloracetamid
in 320 ecm 95°/oigem Äthanol, welches 1,0 g Kaliumcarbonat und 25,6 ecm
36°/0igen wäßrigen Formaldehyd enthält, wird 4 Stunden bei 35 bis 37° gerührt. Aus der warmen Lösung werden
Spuren von nicht umgesetztem Material abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert,
mit 11 Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert aus, und die Kristalle
gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Benzol und Äther gewaschen. Man erhält 148 g vom Schmelzpunkt
192 bis 195°. Nach zweimaligem Umkristallisieren, des Rohproduktes aus Acetonitril erhält man 127 g 'efciöi
weißen kristallinen Masse vom Schmelzpunkt 196 bis 198°.
Dieses Produkt ist N-(p-N, N-Dimethylsulfonamidch
phenacyl) -dichloracetamid:
-C-CH2-NH-COCHCl2
werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält eine Ausbeute von 34 g eines weißen Kristallprodukieä
vom Schmelzpunkt 90 bis 100°. Weitere 38 g Rohprodukt erhält man beim Verdünnen des Filtrates mit Beüzql
und weiterem Einengen. Das Produkt ist ein Solvat γόη
N-[2-0xy-l-(p-N, N-dimethylsulfonamidobenzoyl)-äthyl]-dichloracetamid
und wird in der nächsten Stufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu einer Lösung von 25 g Aluminiumisopropylat in 150 ecm Isopropylalkohol setzt man unter Rühren eine
warme Lösung von 34 g N-[2-Oxy-l-(p-N, N-dimethyl·
sulfonamidobenzoyl) - äthyl] - dichloracetamid - solvat in
100 ecm heißem Isopropylalkohol zu. Dieses h
wird unter Rühren erhitzt, wobei man einen mit Füllkörpern ausgestatteten Destillationsaufsatz verwendet.
Isopropylalkohol sowie Aceton gehen langsam vom Kopf der Kolonne über. In der im Destilliergeiäß verbleibenden
Lösung bildet sich ein gelbes Harz. Nach 3 Stunden wird dieses Gemisch von Flüssigkeit und Harz in einem Eisbad
gekühlt. Der Isopropylalkohol wird von der festen Masse und dem Harz dekantiert. Der Rückstand wird mit
200 ecm 5°/oiger Salzsäure verrührt, worauf das Produkt
auskristallisiert.
Die Ausbeute an hellbraun gefärbtem kristallinem Produkt beträgt 26 g; Fp. = 152 bis 164°. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Acetonitril ist das so gewonnene (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) weiß und kristallin und hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 176°. Es hat folgende analytische Zusammensetzung:
Analyse für C13H18Cl2N2O5S
Berechnet 40,52
Gefunden 40,58
(dl) - threo -1 - (p - N, N- Dimethylsulfonamidophenyl) 2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) besitzt eine erhebliche therapeutische Aktivität gegen Infektionen von Mäusen mit Klebsieila pneumoniae.
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Brom-p-(N, N-dimethylsulfonamido)
-acetophenon wird auf folgende Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 640 mg Dimethylamin in 21
Wasser von 10° setzt man unter Rühren 900 g p-Äthylbenzolsulfonylchlorid
zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird hierbei zwischen 10 und 15° gehalten.
Nach beendetem Zusatz ist die Temperatur des Gemisches auf 40° angestiegen und wird 1Z2 Stunde auf dieser Höhe
gehalten. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und dann mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug
wird destilliert. Das Produkt, p-N, N-Dimethylsulfonamidoäthylbenzol,
Masse, die bei 102 bis 103° schmilzt und folgende Zusammensetzung hat:
CH5.
CH,
N-SO,
- C-CH,
Analyse für C10H13NO3S
Berechnet 52,84
Gefunden 52,79
HN
5,76 6,16
5,88 6,07
5,76 6,16
5,88 6,07
H | N |
4,70 | 7,27 |
4,74 | 7,19 |
Eine Lösung von 261 g p-N, N-Dimethylsulfonamidoacetophenon
in 1,5 1 Eisessig wird bei 17 bis 20° unter Rühren mit 183,3 g Brom versetzt. Die Bromierung beginnt
erst nach einer Anlaufzeit von 15 Minuten bis zu mehreren Stunden. Nachdem die Lösung entfärbt ist,
wird das Brom im Verlaufe von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann in 51 Eis und Wasser
gegossen. Das Produkt scheidet sich als Öl aus, welches bald kristallisiert. Man gewinnt 349 g vom Schmelzbereich
von 75 bis 80°. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Benzol erhält man 244 g
weißes kristallines Material vom Schmelzpunkt 90 bis 92°. Weiteres Produkt kann aus dem Filtrat gewonnen
werden.
Das Produkt ist a-Brom-p-(N, N-dimethylsulfonamido)-acetophenon.
Analyse für C10H12BrNO3S
Br
Berechnet 26,01
Gefunden 25,91
Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Diäthylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3)
CH,
CH3
C2H5
NH-COCHCl2
CH-CH,OH
CH-CH,OH
^N-SO,
45
wird bei 178 bis 180° unter 10 mm Druck aufgefangen. Es ist eine weiße, kristalline, feste Masse, die bei 49 bis 51°
schmilzt. Ausbeute = 864 g.
Eine Lösung von 800 g p-N, N-Dimethylsulfonamidoäthylbenzol
in 9,5 1 Aceton wird bei 50° einem Gemisch aus 570 g Kaliumpermanganat und 1530 g Magnesiumnitrathexahydrat
in 9,51 Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50° gerührt. Dann setzt
man weitere 220 g Kaliumpermanganat zu und läßt die Reaktion 3 Stunden fortschreiten. Das überschüssige
Permanganat wird mit Natriumsulfit reduziert, bis die filtrierte Lösung farblos geworden ist. Das Mangandioxyd
wird unter Verwendung eines unter der Bezeichnung »Celite« erhältlichen Filterhilfsmittels abfiltriert.
Das Filtrat, eine halbkristalline Masse, beläuft sich auf 794 g. Das Produkt kann durch mehrmaliges Umkristallisieren
aus Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol gereinigt oder unter vermindertem Druck destilliert werden. Eine
merkliche Menge an nicht oxydiertem Ausgangsgut wird zurückgewonnen. Das Produkt, p-N, N-Dimethyl-sulfonamidoacetophenon,
ist eine weiße, kristalline, feste Eine Suspension von 1 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) in 3 ecm Diäthylamin wird 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ecm Eiswasser verdünnt und mit verdünnter
Salzsäure angesäuert. Ein fester Stoff scheidet sich aus. Er wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt
kann nach Wunsch aus Acetonitril umkristallisiert werden.
Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)
-2- (dichloracet amido) -propandiol- (1,3)
60 CH
CH
NH-COCHCl2
CH-CH2OH
CH-CH2OH
0,5 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) in 3,5 ecm Dimethylcarbaminat-Dimethylaminsalz wird gerührt, bis der feste Stoff
in Lösung gegangen ist. Nachdem man das Reaktionsgemisch 30 Minuten hat stehenlassen, wird die Lösung
in 66 ecm Eiswasser gegossen und die Base durch Zusatz
709 656/347
von verdünnter Salzsäure neutralisiert. Es scheiden sich weiße Kristalle aus. Diese werden abfiltriert und mit
Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0,4 g, Fp. = 172 bis 173°. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus
Acetonitril beträgt der Schmelzpunkt 174 bis 176°.
Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N, N-Sulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3)
10
H2N-S
CH- CH-CHaOH
Eine Suspension von 50 g (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)
- 2 - (dichloracetamido) - propandiol (1,3) in 11 In-Salzsäure wird 3 Stunden auf einem
Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf 25° gekühlt und durch eine Säule von basischem Ionenaustauschharz
geleitet. Nach Entfernung der Anionen wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
man einen Rückstand erhält, der bei Verdünnung mit Äthanol kristallisiert. Dieses kristalline Produkt hat die
Zusammensetzung
O OH NH2
CHa. Il
Eine Suspension von 0,50 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl) -2 - (dichloracetamido) -propandiol- (1, 3) in
5 ecm konzentriertem wäßrigem Ammoniak wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man läßt die
Lösung etwa 1 Stunde stehen. Sie wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Das Produkt scheidet sich als Öl aus, welches beim Stehen kristallisiert. Es kann aus Acetonitril
umkristallisiert werden; Fp. = 156 bis 157,5°.
Herstellung von (dl)-threo-l-(p-N-Methylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3)
CH-CH-CH01OH
25
H O
CHo-N-S-;
OH NHCOCHCL
CH-CH-CH9OH
3o
Eine Lösung von 27,4 g (dl)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-aminopropandiol-(l,
3) in 70 ecm warmem Isopropylalkohol wird unter Rühren mit einer Lösung von 23,2 g d-Camphersulfonsäure in 50 ecm
Isopropylalkohol versetzt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, wobei sich Kristalle abscheiden. Das kristalline
Produkt wird abfiltriert und fraktioniert aus Butanol kristallisiert, wodurch man die beiden diastereoisomeren
Salze erhält, das (Id)-SaIz und das (dd)-Salz.
10 g des (d)-Camphersulfonat-Salzes der (d)-Base
werden in 50 ecm Wasser gelöst und über eine Ionenaustauschsäule
von basischem Ionenaustauschharz im basischen Austauschzyklus geleitet. Die abströmende
wäßrige Flüssigkeit und die Waschwässer werden eingeengt und ergeben (d)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)
-2-aminopropandiol- (1,3)
35
1 g (dl)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) wird in 5 ecm 25%igem wäßrigem Methylamin suspendiert. Die Suspension wird
so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Es bildet sich eine hellgelbe Lösung, aus der sich beim
Stehen Kristalle ausscheiden, während die Farbe heller wird.
Die Lösung wird 30 Minuten lang stehengelassen, dann in 50 g Eis und Wasser gegossen und mit 15°/0iger
Salzsäure angesäuert. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an Produkt, welches in
Form weißer Prismen anfällt, beträgt 0,45 g; Fp. = 173,7 bis 175,0°. Das Rohprodukt wird aus 5 ecm Acetonitril
umkristallisiert und ergibt 0,30 g; Fp. = 175 bis 176°. Eine weitere Menge von Produkt kann aus dem Wasser
isoliert werden.
In gleicher Weise werden (dl)-l-(p-N-Äthylsulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3), Fp. = 184 · bis 186°, und (dl)-l-(p-[N-(2-Oxyäthyl)-sulfonamido]-phenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3), Fp. = 160,5 bis 162°, hergestellt.
Herstellung von (d) - threo -l-(p-N,N- Dimethylsulf on amidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3)
O OH NHCOCHCL
CH.
CH,
N-
OH NH,
-CH-CH-CH5OH
6o
CHa
CHV
Ein Gemisch von 2 g (d)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-aminopropandiol-(l,
3), lgMethyldichloracetat und 15 ecm Methanol wird 3 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Methanol und überschüssiges Methyldichloracetat werden unter vermindertem
Druck aus dem Reaktionsprodukt abdestilliert. Das Produkt, welches das (d)-threo-Isomere des l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)
-2 - (dichloracetamido) -propandiols-(l, 3) ist, wird durch Umkristallisieren aus
Acetonitril gereinigt.
Herstellung von (l)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulf onamidophenyl)
-2- (dichloracetamido) -propandiol- (1,3)
10 g des (d)-Camphersulfonat-Salzes der (l)-Base, hergestellt
gemäß Beispiel 6, werden in 50 ecm Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschsäule geleitet, die
basisches Anionenaustauschharz im basischen Austauschzyklus enthält. Das Salz wird mit destilliertem Wasser
durch die Säule hindurchgespült. Die abströmende wäßrige Flüssigkeit und die Waschflüssigkeiten werden
eingeengt, wodurch man (l)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)
- 2 - aminopropandiol -(1,3) erhalt. Seine Strukturformel ist die folgende:
,N-S-
CH-CH-CH0OH
(d)-threo-Form
Das Zwischenprodukt bei dieser Synthese, (dl)-threo-1 - (p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl) -2-aminopropandiol-(1,
3), wird nach folgender Methode hergestellt: CHo,
;n—s—<
OH NH2
I I
.C CH-CH2OH
Ein Gemisch aus 2 g (l)-threo-l-(p-N, N-Dimethylsulfonamidophenyl)-2-aminopropandiol-(l,
3), 1 g Methyl-
dichloracetat und 15 ecm Methanol wird 3 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Methanol und überschüssiges Methyldichloracetat werden aus dem gewünschten
Produkt durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Herstellung von (d)-threo-l-(p-Sulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3)
H9N-S
OH NH-COCHCl2
CH-CH-CH51OH
10
(d)-threo-Form 1^
1 g (d)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) wird zu 5 ecm Dioxan zugesetzt, welches mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist. Man
läßt die Lösung 1 Stunde stehen und erwärmt sie dann unter vermindertem Druck, um überschüssiges Ammoniak
und Dioxan zu entfernen. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus, sobald Ammoniak und Dioxan abgetrieben
sind. Es wird aus Acetonitril umkristallisiert.
25
Herstellung von (l)-threo-l-(p-Sulfonamidophenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3)
O OH NH-COCHCl2
H9N-S
-CH-CH9OH
O (l)-threo-Form
1 g (l)-threo-l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-2-(dichloracetamido)-propandiol-(l,
3) wird zu 5 ecm Dioxan zugesetzt, welches mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist. Man
läßt die Lösung 1 Stunde stehen und erwärmt sie dann unter vermindertem Druck, um überschüssiges Ammoniak
und Dioxan zu entfernen. Das Produkt kristallisiert aus und wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril weitergereinigt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen l-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-olen-(3)und den entsprechenden l-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3) der allgemeinen Formelworin R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkyl- oder Oxyäthylreste, R3 Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Z einenN H-Acylbeziehungsweise-CO-CH-CH2 OH-OH NH-Acyl— CH-CH-CH91OH-Rest und Acyl einen Acetyl-, Mono- oder Dichlor- oder -bromacetylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den an sich bekannten Methoden zum stufenweisen Aufbau von 1-Phenyl-2-acylaminopropanon-(l)-olen-(3) und 1-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(l, 3) von einem Keton der allgemeinen Formel:n-so»■C-CH,,. Haiausgeht, worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, oder die entsprechenden l-(p-Fluorsulfonylphenyl)-ketone der gleichen Behandlung unterwirft und a) das entstandene Propanon-(l)-ol-(3), b) das entstandene Propandiol-(1, 3) in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Zusammensetzung,R1HN,umsetzt, worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, und im Falle a) das so erhaltene Keton gegebenenfalls anschließend noch in bekannter Weise reduziert.© 7W656Ö47 T.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1013291XA | 1952-07-02 | 1952-07-02 |
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---|---|
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---|---|---|---|
DEP10037A Pending DE1013291B (de) | 1952-07-02 | 1953-07-01 | Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen 1-Phenyl-2-acylaminopropanon-(1)-olen-(3) und den entsprechenden 1-Phenyl-2-acylaminopropandiolen-(1,3) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1013291B (de) |
-
1953
- 1953-07-01 DE DEP10037A patent/DE1013291B/de active Pending
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