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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Arylpyridylalkanonen
Gegenstand der Erfindung ist ein besonderes Verfahren zur Herstellung von Arylpyridylalkanonen
der Formel
Darin steht Aryl besonders für einen Phenylrest, der auch substituiert sein kann,
vor allem durch Halogenatome, Pyridyl steht in erster Linie für einen Pyridyl-(2)-rest,
R für einen niedermolekularen Alkylrest, besonders Methyl, Äthyl oder Propyl; A
bezeichnet einen zweiwertigen geradkettigen, in co- und o)'-Stellung gebundenen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylen-, beispielsweise die Äthylengruppe;
D bedeutet zwei: Kohlenwasserstoff= Teste der aliphatischen und bzw. oder der alicyclischen
Reihe, wie zwei Alkylgruppen, beispielsweise Dimethyl oder Diäthyl, oder eine mit
beiden Wertigkeiten an das Stickstoffatom gebundene Alkylengruppe, die auch durch
ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, so daß die Gruppierung -1 = D auch einen
entsprechenden heterocyclischen Rest, wie die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
darstellen kann.
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Es ist bekannt, diese Verbindungen durch Umsetzung entsprechend substituierter
Arylpyridylalkancarbonsäurenitrile mit metallorganischen Verbindungen bei erhöhter
Temperatur gemäß der üblichen Methode nach G ri g n a r d herzustellen. Bei einer
solchen Arbeitsweise ist jedoch die Ausbeute unbefriedigend.
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Es wurde nun gefunden, daß die obigen Arylpyridylalka.none überraschenderweise
in Ausbeuten bis zu 95 °/o erhalten werden, wenn man Arylpyridylalkancarbonsäurenitrile
der Formel
worin Aryl, Pyridyl; A und: D die oben definierte Bedeutung haben, mit ehren niedrigen
Alkylirest enthaltenden Alkyl-magnesium-halogensden bei für Grignardreaktionen unüblich
tiefen Temperaturen: von weniger als 10,' umsetzt. Des weiteren erweist es sich
als zweckmäßig, eine Lösung des Alkyl-rnagnesiumhaloggenids portionenweise zu einer
Uösung-des Nitrils zuzufügen. Als Lösungsmittel, werden beispielsweise Benzol, Toluol,
Äther oder Gemische davon verwendet. Bei dieser Arbeitsweise wird die Bildung unerwünschter
Nebenprodukte weitgehend vermieden.
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Die Verfahrensprodukte sind bekannt und können als Heilmittel oder
als Zwischenprodukte zur Her= Stellung therapeutisch wirksamer Produkte dienen.
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Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 Man stellt eine Grignardlö:sung aus 12 Gewichtsteilen Magnesium,
150 Gewichtsteilen Äther undl 60 Gewichtsteilen Äthylbrornid her. Der Äther wird
unter Feuchtigkeitsausschluß unter Stickstoff bei einer Wasserbadtemperatur von
60° unter vermindertem Druck verdampft und durch die gleiche Menge absoluten Benzols
ersetzt. Die so erhailtene Grignardlösung wird innerhalb 45 Minuten zu einer Lösung,
bestehend aus 53,5 Gewichtsteilen co-Dimethylaminoa- (p - chlorphenyl) - a:- [pyridyl
- (2) ] -buttersäurenitril und 300 Gewichtsteilen absolutem Benzol, zutrQpfen gelassen.
Unter äußerer Kühlung mit einem Eis-Kochsalz--Gemisch wird die Reaktionstemperatur
während des. Eintropfens bei -2 bis -I-2° gehalten. Nach beendeter Zugabe der Grignardlösung
wird noch eine weitere Stunde bei 0° weitergerührt. Hierauf wird .die dunkelrote
Läsrang auf 70.0- Gewichtsteile Eis und 200 Gewichtsteile konzentrierter S@.lzsäüre
gegossen. Es entsteht dabei eine hellgelbe wäßrige
Schicht und eine
praktisch farblose Benzolschicht. Das Reaktionsgemisch --wird 'über Nacht stehengelassen.
Danach wird die Benzolschicht abgetrennt, die wäßrige Lösung mit Äther gewaschen
und dann unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene
Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Pottasche getrocknet, filtriert,
der Äther abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 48,7
Gewichtsteile 1-Dimethylamino-3-(p-chlor-phenyl)-3- [pyridyl-(2) ] -hexanon-(4)
der Formel
als hochviskoses 0I vom Kp. 0,07 bis 0,09 152 bis 158°, was einer Ausbeute
von 82,5 0/a der Theorie entspricht. Das Dipikrät besitzt einen F. von 142 bis,
144°, das Hydrochlorid einen solchen von 196 bis 200'; das Oxalat schmilzt bei 163
bis 165° und das jodmethylat bei 126 bis 128°. ' Bei'spiel2 8,9 Gewichtsteile Magnesium
werden mit 200 Volumteilen absolutem Äther überschichtet, und unter Rühren wird
durch portionenweises Einwirkenlassen von 40,_2 Gewichtsteilen Äthylbromi@d eine
ätherische Lösung von Äthyl-magnesium-bromid hergestellt. Der Äther wird hierauf
bei -einer Wasserbadtemperatur von maximal 60°, am Schluß unter vermindertem Druck
mit Hilfe der Wasserstrahlpumpe, abgedampft und durch 300 Volumteile absolutes Benzol
ersetzt. Diese benzolia@he Lösung wird nun in Portionen bei einer Reaktionstemperatur
von 5 bis 8° zu 32,6 Gewichtsteilen y-Pyrrolidino-a-phenyl-a- [pyridyl-(2) ]-buttersäurenitril,
gelöst in 200 Volumteilen absolutem Benzol, zugefügt und das -Reaktionsgemisch zum
Schluß während 1 Stunde weitergerührt. Das Ganze wird. auf ein-Gemisch von Eis und
Salzsäure ausgetragen, die benzolische Schicht abgetrennt, die wäßrige Lösung mit
Äther extrahiert und die wäßrige Schicht mittels konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch
gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen,-_ -die ätherische Lösung
über Pottasche getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem-
Druck destilliert, wobei 24,5 Gewichtsteile 1-Pyrrolidino-3-phenyl-3-[pyridyl-(2)]-hexanon-(4)
vom Kp. 0,2 158 bis 164° der Formel
erhalten werden, (Ausbeute 56°/a). .Nach 'Zusatz von Petroläther beginnt das Destillat"
zu. kristallisieren und durch Umlösen aus diesem Lösungsmittel werden 18,5 _ Gewichtsteile
Keton vom F. = 63 bis 65° erhalten. -Das aus der Base in üblicher Weise hergestellte
bernsteinsaure Salz schmilzt nach Umlösen aus Essigester-Methanot bei 146 bis 148°.
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' - - Beispiel 3 Aus 11,0 Gewichtsteilen Magnesium, 150 Volumteilen
Äther und 55 Gewichtsteilen Äthylbromid wird eine Grignardlösung hergestellt. Der
Äther wird bei einer Wasserbadtemperatur vom 60° unter vermindertem Druck mit Hilfe
.der Wasserstrahlpumpe abgedampft und durch das gleiche Volumen absoluten Benzols
ersetzt. Diese Grignardlösung wird innerhalb 45 Minuten zu einer Lösung von 50,0
Gewichtsteilen a)-Diäthylamino@-a-(p-chlorphenyl) -a- [pyridyl-(2)]-buttersäurenitril
in 500 Volumteilen absolutem Bed,öl in Portionen unter Rühren zugegeben. Dabei w'i"l
" durch äußere Kühlung mittels eines Eis-Kochsalz-Gemisches die Temperatur des Reaktionsgemisches
bei 0 bis -I-2° gehalten. Nach beendetem Zufügen der Grignardlösung wird während.
1 Stunde bei einer Innentemperatur von 0° weitergerührt und dann das Reaktionsgemisch
auf 200 Volumteile konzentrierte Salzsäure, gelöst in 800 Gewichtsteilen Eis, ausgetragen.
Die- wäßrige Phase wird abgetrennt, die Benzollösunig mit verdünnter Salzsäure erschöpfend
extrahiert; und die vereinigten wäßrig--salzsaurezi Anteile werden mit Äther gewaschen.
Die saure, wäßrige Lösung wird mittels konzentrierter Ammoniaklösung unter Kühlung
alkalisch gestellt,.die ausgeschiedene Base mit Äther extrahiert, die Ätherlösung
über Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand (S3,0
Gewichtsteile) im Hochvakuum destilliert. Das entstandene 1-Diäthylamino-3-(p -
chlorphenyl) -3- [pyridyl-(2) ] -hexanom-(4) der Formel
destilliert bei 176 bis 178° und einem Hg-Druck @v en 0,3 mm (Ausbeute 85 %). Das
aus°derBase in üblilqlgtr' Weise hergestellte Oxalat .schmilzt nach UmlösenIaus
einem Gemisch von Essigester und Methanol bei "i##1!5 bis 118°.
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Beispiel 4 40,0 Gewichtsteile co-Dimethylaminö-a-(m-methoxy, phenyl)-a-[pyridyl-(2)]-buttersäurenitril
werden: 300 Volumteilen absolutem Benzol gelöst, und dieee Lösung wird auf 4° abgekühlt.
Unterdessen werd' 9,7 Gewichtsteile Magnesium in 150 Volumteilen absolutem Äther
mit 53,5 Gewichtsteilen Äthylbromid zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Bildung
der Grignärdlösung wrd.der Äther bei einer: Balltemperatur von 50° unter vermindertem
Druck mit Hilfe der W . asserstrahilpumpe abgedampft und durch dag gleiche Volumen
trockenen Benzals ersetzt: Dis Grignardlösung wird nun in- Portiörien bei° ,-einer
Reaktionstemperätur--von 4 -bis -6° -iin Läufe :vd@ 20 Minuten zu. 'der benzolischen
"Lösung de&:Niti'il§ unter äÜßerer Kühlung und Rühren zugefügt. -Nadr
beendeter
Zugabe hält man das Reaktionsgemisch während einer weiteren halben Stunde unter
Rühren bei 3 bis 4°. Nach der im Beispiel 3 durchgeführten Aufarbeitungsmethode
erhält man 30,8 Gewichtsteile 1- Dimethylamino - 3 - (m-methoxy-phenyl) -3- [pyridyl
(2)]-.hexanon-(4) der Formel
vom Kg. 0,2 164 bis 166° (Ausbeute 70%). Die Base läßt sich in üblicher Weise in
ihre. Salze überführen. Beispiel s Eine benzolische Grignardlösung, hergestellt
nach der im Beispiel, 3 ausgeführten. Methode aus 11,5 Gewichtsteilen Magnesium,
58 Gewichtsteilen Äthylbromid und 150 Volumteilen absoluten Äthers und Benzols,
gibt man unter Rühren und äußerer Kühlung mittels eines Eis-Kochsalz-Gemisches im
Verlaufe von 45 Minuten in Portionen zu 50 Gewichtsteilen co-Morpholino-a-(p-chlor-phenyl)
-a- [pyridyl-(2)]-buttersäurenitril. Während der Reaktion, bei der eine Innentemperatur
von 2 bis 5° eingehalten wird., läßt man 300 Volumteile absolutes Benzol zufließen.
Nach Beendigung der Zugabe der Grignardlösung -wird das Reaktionsgemisch während
3 Stunden weitergerührt, wobei man die Innentemperatur allmählich auf Zimmertemperatur
steigen läßt. Nach der üblichen, im Beispiel 3 ausgeführten Aufarbeitungsmethode
erhält man 41,1 Gewichtsteile 1-Morpholino-3-(p-chlorphenyl)-3-[pyridyl-(2)]-hexanon-(4)
der Formel
vom Kp. 0,5 212 bis 219° (Ausbeute 75 %). Aus der Base lassen sich in üblicher Weise
ihre Salze herstellen.
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Beispiel 6 Eine benzolische Grignardlösung, hergestellt nach Beispiel
3 aus 9,0 Gewichtsteilen Magnesium, 30,0 Gewichtsteilen Äthylbromid und 150 Volumteilen
absoluten Äthers und Benzols, wird zu einer Lösung von 30,0 Gewichtsteilen a-(p-Chlor-phenyl)-a-[pyridyl-(2)]-d-piperidino-valeriansäurenitril
in 300 Volumteilen Benzol unter Rühren bei einer Reaktionstemperatur von 4 bis 5°
in Portionen während 20 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch
während 1 Stunde bei 3° Innentemperatur weitergerührt. Nach üblicher Aufarbeitung
resultieren 30,8 Gewichtsteile von 1-Piperidino-4-(p-chlor-phenyl)-4-[pyridyl-(2)]-heptanon,-(5)
der Formel
als Base vom Kp. 0,25 202 bis 208° (Ausbeute 95 %). Die Substanz kristallisiert
beim Stehen und zeigt nach Umlösen. aus einem Gemisch von Äther -Petroläther einen
F. von 84 bis 86°.
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Das aus der Base in üblicher Weise hergestellte Oxalat schmilzt nach
Umlösen aus einem Gemisch von Methanol - Essigester bei 180 bis 182°.