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Verfahren zur Herstellung vors Gemischerz. isomerer L@actoncarbonsäuren
und ihrer Salze Es wurde gefunden, daß man neue wertvolle Lactoncarhonsäuren bzw.
ihre Salze erhält, wenn man Hexen-(2)-olid-(1, 4) oder Hexen-(3)-olid-(1, 4) oder
ihre Gemische mit geringen Mengen schwach bis mittelstark basischer Stoffe in indifferenten
Medien, in denen diese basischen Katalysatoren schwer löslich bis unlöslich sind,
behandelt und die erhaltenen Dimerisierungsprodukte verseift.
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Die dabei ablaufenden Umsetzungen lassen sich wie folgt wiedergeben:
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hexenolide lassen sich in bekannterWei.se durch
Wasserabspaltung aus der y-Propionylpropionsäure herstellen, die ihrerseits aus
Äthylen durch Carbonylierung mit Kohlenoxyd nach Reppe zugänglich ist.
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Es ist bekannt, daß man die aus Lävulinsäure herstellbaren niederen
Homologen der Ausgangsstoffe dieses Verfahrens, das Penten-(2)-olid-(1, 4) und das
Penteii-(3)-olid-(1; 4) (die sogenannten Angelicalactone), mit stark alkalischen
Mitteln, wie Alkalihydroxyden, Natriummethylät, bertiären Aminen oder metallischem
Kalium, dhmerisier`en und da-, Umsetzungsprodukt zu einem Gemisch von Lactoncarbonsäuren
hydrolysderen kann.
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Diese bekannten Verfahren eignen sich jedoch riet für die Dimerisierung
der bei dem neuen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Hexenol.ide, da die verwendeten
stark bäsiscl-Ken Katalysatoren auf diese stark verharzend wirken. Es werden dagegen
iusgezeichnete Ausbeuten an den Dimerisierungsprodukten der Hexenotide erzielt,
wenn man eTfindungsgemäß schwächet- .basische Katalysatoren, z. B. Kaliumcarbonat
oder Natriumsulfid, verwendet und die Wirkung dieser Katalysatoren durch Arbeiten
in einem indifferenten Lösungsmittel, in dem die Kat21ysatoren schwer löslich bis
praktisch unlöslich sind, wie etwa Benzol, Cyclohexan, Ligroin oder Dioxan, ric
weiter abschwächt. _ Die Verwendung eines solchen Lösungsmittels bietet außerdem
noch den Vorteil; da ' 9
man den Katalysator nach der Umsetzung durch einfache
Filtration abtrennen kann; dadurch wird eähe Destillation des Dilactongemisches,
die mit teilweiser Zersetzung sowie höherem apparativeni Aufwand verbunden ist,
entbehrlich. Schließlich läßt sich die Reaktion, bei der eine erhebliche Wärmeentwicklung
stattfindet, bei Verwendung eines indifferenten Mediums, in dein sich die Reaktionswärme
verteilt, besser lenken und ergibt auch aus diesem Grunde bessere Ausbeuten als
beim Arbeiten ohne ein solches Medium.
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Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber dem bekannten
besteht darin, daß sowohl Hexen-(2)- wie Hexen -(3)-olid-(1, 4) als auch ihre Gemische
mit gleich guter Ausbeute dimerisiert werden können. Dagegen verläuft die Dimerisierung
der
Pentenolide mit Natriummethylat oder mit Kalium nur beim Penten-(2)-olid-(1, 4)
-mit guter Ausbeute, weswegen man das aus Lävulinsäure vorzugsweise erhältliche
Penten-(3)-olid-(1, 4) vor der Dimerisierung erst in sein-Isomenes umlagern muß.
Auch ist die Propionylpropionsäwre technisch leichter zugänglich als die Lävulinsäure.
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Das erhaltene Isomerengemisch von Dilactonen ist ein gelbes' viskoses,
"großenteils nach und nach in Kristalle übergehendes Öl. Es läßt sich durch Erhitzen
mit Alkali zu einem Gemisch von Salzen isomerer Lactoncarbonsäuren verseifen.
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Überraschend wurde gefunden, daß die so erhaltenen Gemische von Lactoncarbonsäuren
bzw. von ihren Salzen erhebliche pharmakologische Bedeutung besitzen, da sie die
Sekretion der Gallenflüssigkeit -stark erhöhen. Dagegen besitzen die entsprechenden,
aus den Angelicalactonen erhaltenen Produkte, wie der an Ratten durch intraduodenale
Injektion vorgenommene pharmakologische Vergleich zeigt, diese Eigenschaft nicht
oder nur in verschwindendem Maße; dies zeigt die folgende Tabelle:
| Lactoncar Gallensekretiori (mg/30 min) |
| bon- Dosis |
| Säuren aus (mg/kg) vor 1 nach |
| Injektion |
| Lävulinsäure . .. 100 143 139 |
| - 300 138 146 |
| Propionyl- |
| propionsäure.. 30 129 178 |
| 100 133 376 |
| 300 126 518 |
Ein weiterer Vorzug der Produkte des neuen Verfahrens ist ihre Urgiftigkeit in den
therapeutisch zu verwendenden Dosen. Die Aufteilung des Gemisches der -Lactoncarbonsäumen
oder der lactoncarbonsauren Salze in seine Komponenten ist für die Verwendung nicht
notwendig, da es praktisch die gleichen pharmakologiscUen Eigenschaften aufweist
wie die isolierten Isomeren.
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Die in den - Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 224Teile@exen-(3)-olid-(1,4) werden in 448Teiler Benzol
gelöst -und nach Zugabe von 10 Teilen Kaliumcarbonat 3 Stunden unter Rückfiuß gekocht.
Nach dem Erkalten filtriert man von Kaliumcasbo:nat ab und läßt die gelbe, klare
Lösung durch eine mit aktivem Aluminiumoxyd beschickte Säule laufen. Nach dem Abdestillieren
des Benzols, zuletzt unter vermindertem Druck, hinterbleiben 218 Teile eines viskosen,
gelben Öls, das- beim Stehen und Anreiben zum Teil kristallisiert. 200Teile des
erhaltenen Produktes kocht man mit -2000 Teilen 15'a/oiger Kalilauge 1 Stunde unter
Rückfluß, macht die abgekühlte, klare, hellgelbe Lösung mit verdünnter Schwefelsäure
kongosauer und schüttelt mit Äther aus. h' ach dem Trocknen der Ätherlösung mit
Nat,,riumsulfat wird der Äther abgedampft. Es bleiben 210 Teile eines hellgelben
Öls zurück, dessen Analysenwerte und Infrarotspektren es als Gemisch isomerer Lactoncarbonsäuren
erweisen.
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Das erhaltene Produkt läßt sich in der äquivalenten Menge Natronlauge
klar lösen; die Lösung liefert nach schonendem Eindampfen unter vermindertem Druck
das weiße, in feuchtem Zustand klebrige Gemisch der lactoncarbonsauren Natriumsalze.
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Beispiel 2 224 Teile Hexen-(2)-olid-(1, 4) werden wie im Beispiel
1 in benzolischer Lösung mit Kaliumcarbonat als Katalysator dimerisiert. Nach dem
Abfiltrieren des Katalysators wird die benzolische Lösung mit Wasser ausgeschüttelt
und dann das- Benzol abdestilliert, zuletzt unter vermindertem Druck. Man erhält
220 Teile eines viskosen gelben Öls, das mit dem nach Absatz 1 des Beispiels 1 erhaltenen
Dilactongemisches in allen Eigenschaften übereinstimmt und dessen Hydrolyse das
gleiche Lactoncarbonsäuregemisch liefert.
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Beispiel 3 224 Teile eines Gemisches von 50°/a Heyen-(2)-und 50 a/o
Hexen- (3)-olid-(1, 4) werden in 448 Teilen Toluol gelöst, mit 10 Teilen Natriumsuilfid
vermischt und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dimerisiert. Man erhält 215
Teile eines gelben viskosen Öls, das in allen Eigenschaften mit dem nach den Beispielen
1 und 2 erhaltenen Dnlactongemi.sch übereinstimmt. Bei der Hydrolyse erhält'man
in ähnlich guter Ausbeute das gleiche Gemisch- von Lactoncarbonsäuren.