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Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder keto)-22-isoallospirostan
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder
keto)-22-isoallospirostan, einem Zwischenprodukt für die Herstellung von Hecogenin,
das ein Ausgangsprodukt für die Synthese von Nebennierenrindenhormonen, wie Corticosteron,
Cortison und Kendalls Verbindung F, darstellt.
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Als Ausgangsprodukte zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann man die freien, natürlich vorkommenden 2, 3-Dioxy-12-keto-(oder oxy)-allo-sapogenine
(worin die Ringe A und B in der sogenannten Transkonfiguration vorliegen, d. h.,
die Ringe sind so verbunden, daß die lOständige Methylgruppe und das 5ständige Wasserstoffatom
im Hinblick auf die durch den Ring A gebildete Ebene transständig angeordnet sind)
verwenden, welche sich aus Agavenpflanzen gewinnen lassen. Beispiele für geeignete
Ausgangsprodukte sind die reinen Sapogenine Manogenin (2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan)
und Agavogenin (2, 3, 12-Trioxy-22-isoallospirostan).
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An Stelle des reinen Sapogenins kann man auch rohe Gemische dieser
Sapogenine anwenden, die das entsprechende d9-Dehydromanogenin, 2, 3-Dioxy-12-keto-9
(11)-dehydro-22-isoallospirostan (Verbindung 5) und d9-Dehydroagavogenin, 2, 3,
12-Trioxy-9(11)-dehydro-22-isoallospirostan (Verbindung 6) enthalten.
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Erfindungsgemäß wird ein 2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder
keto)-22-isoallospirostan (Verbindung 2), das z. B. durch Umsetzung von Manogenin,
2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan (Verbindung 1), worin R eine Ketogruppe ist,
oder Agavogenin 2, 3, 12-Trioxy-22-isoallospirostan (Verbindung 1, wobei R eine
Hydroxylgruppe bedeutet) mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid hergestellt
wird, mit einem Alkalijodid behandelt und dadurch die entsprechende d 2-12-Oxy-(oderketo)-22-isoallospirosten-Verbindung
(Verbindung 3) erhalten. Diese wird mit Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder einer
anderen organischen Persäure umgesetzt, wodurch sich das entsprechende 2, 3-Epoxy-12-oxy-(oder
keto)-22-isoallospirostan (Verbindung 4) bildet.
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In den nachstehenden Formeln bedeutet R eine Keto-oder Hydroxylgruppe
und R1 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkvlzruppe.
Das- aus der Pflanze gewonnene rohe 1VIanogenin ist gewöhnlich ein Gemisch aus etwa
60 Teilen Manogenin und 40 Teilen d9-Dehydromanogenin. Da die Trennung des gesättigten
vom ungesättigten Genin außerordentlich schwierig ist, ist die Möglichkeit, nunmehr
derartige Gemische verwenden zu können, ein wichtiges und vorteilhaftes Merkmal
der Erfindung.
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Wenn ein Gemisch des Sapogenins und seines d9-Dehydroderivates [das
ist ein Gemisch des 2,3-Dioxy-12-oxy-(oder keto)-isoallospirostans und des 4 9-2,
3-Dioxy-12-oxy-(oder keto) -22-isoallospirostensl als Ausgangsprodukt verwendet
wird, behandelt man das Rohgemisch direkt mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid,
um ein Gemisch zu gewinnen, das das entsprechende 2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder
keto)-22-isoallospirostan und 4 9-2, 3-Bis-(kohlenwasserstoffsulfonoxy)-12-oxy-(oder
keto)-22-isoallospirosten enthält. Das so gebildete Gemisch wird mit Alkalijodid
behandelt, wodurch ein Gemisch entsteht, das das entsprechende 4 2-12-Oxy-(oder
keto)-22-isoallospirosten im Gemisch mit d 2,9-12-Oxy-(oder keto)-22-isoallospirostadien
enthält. Dieses Gemisch wird mit Natrium und einem niedrigen Alkanol, wie Butanol,
behandelt. Dadurch wird die d9-Doppelbindung des 4 2.9-12-Oxy-(oder ketö)-22-isoallospirostadiens
reduziert, ohne daß die ungesättigte Bindung am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung
des Moleküls wesentlich beeinflußt wird. Es entsteht ein Reduktionsprodukt, das
als im wesentlichen einzigen Bestandteil 4 2-12-Oxy-22-isoallospirosten enthält.
(Die Natrium-Alkanol-Reduktion wandelt bei den Bedingungen, unter denen die 9 (11)
-ständige Doppelbindung der d9-ungesättigten Komponente des Gemisches gesättigt
wird, auch die 12ständige Ketogruppe, -wenn sie ursprünglich vorhanden ist, in die
12ständige Hydroxylgruppe um.) . Beispiel 1 ä) 10 g trocknes 2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan
(Manogenin) wurden in 100 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden
10 ccm Methansulfonylchlorid gegeben, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°
hielt. Man ließ das Gemisch etwa 24 Stunden bei 0 bis 5° stehen und goß es dann
in Eiswasser. Das aus dem wäßrigen Gemisch auskristallisierende Produkt wurde durch
Filtration, mehrmaliges Waschen und anschließendes Trocknen gewonnen; das trockne
Produkt wurde aus Aceton-Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 11 g kristallines
2, 3-Bis-(mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirostan erhielt; Schmelzpunkt 241 bis 242°
(zersetzt).
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Analyse für C28H4,0sS2: berechnet . ...... ..... . . C 57,81, H 7,64,S
10,63; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C 57,93, H 7,52,S 10,71.
b)
6 g 2, 3-Bis- (mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirostan und 25 g Natriumjodid wurden
in 300 ccm Aceton gelöst. Die Lösung wurde in einem geschlossenen Gefäß unter Druck
etwa 17 Stunden auf etwa 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert
und dadurch das als Nebenprodukt entstandene Natriummethansulfonat abgetrennt. Dieses
Produkt wurde mit Aceton reichlich ausgewaschen. Die Acetonmutterlauge und die Waschflüssigkeiten
wurden miteinander vereinigt und das Aceton im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende
Masse wurde in Äther-Chloroform gelöst und die entstandene Lösung mit einer 2°/oigen
wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat jodidfrei gewaschen. Die organische Schicht
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne verdampft und die
zurückbleibende Masse aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g 42-12-Keto-22-isoallospirosten;
Schmelzpunkt 199 bis 200°.
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Analyse für C27 H40 03 : berechnet ......................
C 78,59, H 9,77; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 78,54,
H 9,75. c) 8,2 ccm einer benzolischen Lösung von Perbenzoesäure (0,33 Millimol/ccm)
wurden zu einer Lösung von 1 g d 2-12-Keto-22-isoallospirosten in 10 ccm Benzol
gegeben. Man ließ das Gemisch etwa 48 Stunden bei etwa 0 bis 10° stehen. Die Reaktionslösung
wurde mit Äther auf das Vierfache ihres Volumens verdünnt. Diese ätherische Lösung
wurde mit einer kalten 5°/oigen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat frei von überschüssiger
Perbenzoesäure gewaschen. Die ausgewaschene ätherische Lösung wurde getrocknet,
zur Trockne verdampft und die zurückbleibende Masse aus Äther-Petroläther umkristallisiert.
Man erhielt 0,6 bis 0,7 g 2a, 3a-Epoxy-12-keto-isoallospirostan; Schmelzpunkt210
bis 213°.
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Analyse für C27H4,04: berechnet ...................... C 75,70, H
9,41; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 76,02, H 9,35. Beispiel
2 a) 10g eines trocknen Gemisches von 2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan und
d9-2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirosten wurden in 100 ccm wasserfreiem Pyridin
gelöst. Dann wurden 10 ccm Methansulfonylcblorid hinzugesetzt, während die Temperatur
der Lösung auf etwa 0° gehalten wurde. Dieses Gemisch ließ man
etwa
24 Stunden bei 0 bis 10° stehen und goß es dann in Eiswasser. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die trockne Masse wurde aus Aceton-Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man etwa
10 g eines Gemisches von 2, 3-Bis-(mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirostan und d9-2,
3-Bis-(mesyloxy)-12-keto-22-isoallospirosten erhielt.
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b) 6 g dieses Gemisches und 25 g Natriumjodid wurden in 300 ccm Aceton
gelöst. Die Lösung wurde etwa 17 Stunden unter Druck in einem geschlossenen Gefäß
auf etwa 100° gehalten. Dann wurde das als Nebenprodukt anfallende Natriummethansulfonat
aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und reichlich mit Aceton ausgewaschen. Die
Acetonmutterlauge und die Waschauszüge wurden vereinigt und Aceton aus ihnen im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther-Chloroform gelöst und diese Lösung
mit 29/Qiger wäßriger Natriumthiosulfatlösung jodfrei gewaschen. Die organische
Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne verdampft
und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt etwa 3 g eines Gemisches
von d 2-12-Keto-22-isoallospirosten und d 2.9-12-Keto-22-isoallospirostadien.
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c) Etwa 3 g dieses Gemisches wurden in 500 ccm n-Butanol gelöst. Man
erhitzte die Lösung auf Rückflußtemperatur und setzte 15 g Natrium portionsweise
mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß eine kräftige Reaktion unterhalten wurde.
Nachdem das gesamte Natrium reagiert hatte, wurden 200 ccm Wasser zugesetzt und
das Butanol im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende wäßrige Aufschlämmung wurde
filtriert und das kristalline Produkt getrocknet, wodurch man d 2-12-Oxy-22-isoallospirosten
im wesentlichen frei vom d9-Dehydroderivat erhielt.
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Dieses Produkt wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Persäure
weiterbehandelt.
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Beispiel 3 a) 5 g 2, 3-Dioxy-12-keto-22-isoallospirostan wurden mit
einem Gemisch von 60 ccm trocknem Pyridin und 55 ccm Äthansulfonylchlorid bei 0
bis 5° zusammengebracht. Man ließ das Gemisch etwa 24 Stunden bei etwa 0 bis 5°
stehen und goß es dann bei dieser Temperatur in Wasser. Aus dem wäßrigen Gemisch
kristallisierten 5,4 g 2, 3-Bis-(äthansulfonoxy)-12-keto-22-isoallospirostan aus.
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b) Eine Lösung von 5 g dieser Verbindung und 12,5 g Kaliumjodid in
125 ccm n-Butanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Entfernung des
n-Butanols im Vakuum wurden Wasser und Benzol zugefügt; das Gemisch wurde 15 Minuten
gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, 29/oiger Natriumthiosulfatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation
des Rückstandes aus Aceton erhielt man 1,8 g d 2-12-Keto-22-isoallospirosten; Schmelzpunkt
178 bis 184°.
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c) Eine Lösung von 1,8 g dieser Verbindung in Benzol wurde mit 28,5
g einer Lösung von Perphthalsäure in Benzol (0,16 Millimol/ccm) versetzt. Das Reaktionsgemisch
blieb etwa 2 Tage bei 0° stehen und wurde dann mit einem großen Überschuß von Äther
verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung säurefrei
gewaschen. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand
aus Äther-Petroleumäther umkristallisiert. Die Ausbeute betrug etwa 0,9 g 2a, 3a-Epoxy-12-keto-isoallospirostan.
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Beispiel 4 Etwa 3 g eines Gemisches von d 2-12-Keto-22-isoallospirosten
und d 2,9-12-Keto-22-isoallospirostadien (hergestellt gemäß Beispiel 2 b) wurden
in 500 ccm Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und
mit etwa 15g Natrium portionsweise versetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur
gehalten wurde. Das Produkt wurde durch Zusatz von Wasser und Abdampfen des Alkohols
unter vermindertem Druck aufgearbeitet. Die zurückbleibende wäßrige Aufschlämmung
wurde filtriert; es verblieb d 2-12-keto-22-isoallospirosten, das praktisch kein
d9-Dehydroderivat enthielt und mit einer Persäure weiterbehandelt wurde.