DE1000824C2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-3-oxy-benzoesaeure-ªÏ-halogenalkyl-estern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 000 ANMELDETAG:

B EKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

kl. 12 q 31/02

INTERNAT, KL. C 07 C 27.DEZEMBER 1954

17. JANUAR 1957 27. JUNI 1957

STIMMT ÜBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT

I 000 824 (F 18658 IV b / 12 q)

Es wurde gefunden, daß man Verbindungen mit sehr guter antimycotischer Wirksamkeit erhält, wenn man 6-Halogen-3-oxybenzoesäuren mit Alkoholen der allgemeinen Formel

HO — (CH₂)_n — Hal,

bis 5

worin Hal ein Halogenatom und η die Zahlen 2
bedeutet, verestert.

Als Halogensubstituenten im Benzolkern der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Halogen-3-oxy-benzoesäureester kommen Chlor, Brom und Jod in Frage.

Als Alkohole seien beispielsweise 2-Chlor-äthanol-(i), 3-Chlor-propanol-(i), 4-Chlor-butanol-(i), 5-Chlor-pentanol-(i) sowie die entsprechenden Brom- und Jodverbindungen genannt.

Die Umsetzung wird nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zweckmäßig durch direkte Veresterung in Gegenwart von katalytisch wirkenden Säuren, beispielsweise in Gegenwart von gasförmigen Halogenwasserstoffsäuren oder von konzentrierter Schwefelsäure, bewirkt.

Selbstverständlich können auch andere für die Darstellung von Estern bekannte Methoden herangezogen werden, die aber in vielen Fällen nicht so übersichtlich und glatt verlaufen wie die direkte Veresterung.

Man kann die Umsetzung gemäß der Erfindung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels durchführen, wobei als solches vorteilhaft ein Überschuß des zur Veresterung benötigten Alkohols verwendet wird. Die Reaktion läßt sich sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei erhöhten Temperaturen durchführen, wobei die Umsetzungen bei höheren Temperaturen in kürzerer Zeit beendet sind.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar und sind insbesondere als Antimycotica geeignet. Sie besitzen als solche neben einer sehr guten Verträglichkeit Verfahren zur Herstellung

von 6-Halogen-3-oxy-benzoesäure-

ω-halogenalkyl-estern

Patentiert für:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.

Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus),
Dr. Gerhard Korger, Frankfurt/M.-Höchst,

und Dr. Georg Nesemann,

Frankfurt/M.-Unterliederbach,

sind als Erfinder genannt worden

eine beachtliche Wirksamkeit. Die antimycotische Wirksamkeit auf festen Nährböden für die unter den Ziffern 1 und 2 genannten, nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Verbindungen und deren überlegene Wirksamkeit gegenüber dem bekannten, unter Ziffer 3 aufgeführten 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-äthylester sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.

Die angegebenen Verbindungen waren nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten noch ausreichend wirksam, um das Wachstum der genannten Pilze völlig zu verhindern. Besonders hervorzuheben ist die gute Wirkung der Verfahrensprodukte gegen den besonders für Oberflächenmycosen verantwortlichen Epidermophyton rubrum.

Tabelle

Präparat	Epidermophyton rubrum	18 Tage	Trichophyton mentagrophytes	18 Tage	Microsporum gypseum	18 Tage
ι. ö-Chlor-ß-oxy-benzoesäure- 2'-chloräthylester 2. 6-Brom-3-oxy-benzoesäure- 2'-chloräthylester 3. ö-Chlor-s-oxy-benzoesäure- äthylester	3 Tage	ι: 512000 ι: 1024000 ι: 32000	3 Tage	ι: 256000 ι: 64000 ι: 32000	3 Tage	ι: 32000 ι:128000 ι: 16000
ι: 1024000 ι: 1024000 1: 128000-	ι: 1024000 ι: 1024000 ι: 128000	ι: 128000 ι: 1024000 ι: 32000

709 563/300

Claims (1)

1. 3 4

   Beispiel ι schrift zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Nach

   ö-Chlör-s-oxy-benzoesäure-a'-chloräthyl-ester ■ zweimaliger Destillation unter vermindertem Druck ■ wurde der 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-3 -chlorpropyl-ester In eine Lösung von 86 g ö-Chlor-ß-oxy-benzoesäure in als ein bei Kp._{0>3 bis 0i4} 185 bis 190° übergehendes farb-250 g 2-Chloräthanol-(i) wurde bei ioo° innerhalb von 5 loses Öl erhalten, das nur langsam zu einer wachsartigen 4 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die abge- Kristallmasse erstarrte. Schmelzpunkt 38 bis 41°, Auskühlte, 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen- beute 36 g (59 °/₀ der Theorie).
   gelassene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem

   Druck möglichst vollständig abdestilliert, der verblei- Beispiel4

   bende Rückstand in Äther aufgenommen und die äthe- 10

   rische Lösung zweimal mit Natriumbicarbonatlösung 6-Chlor-₃-oxy-benzoesäure-₄ -chlorbutyl-ester

   durchgeschüttelt. Der nach dem Abdestillieren des In eine Lösung von 43 g 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure in

   Äthers verbleibende Rückstand wurde unter verminder- 100 g 4-Chlorbutanol-(i) wurde bei etwa 20⁰ innerhalb

   tem Druck fraktioniert, wobei der o-Chlor^-oxy-benzoe- von 5 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet und an-

   säure-2'-chloräthyl-ester als ein in der Vorlage sofort 15 schließend die Reaktionsmischung 10 Stunden bei Zim-

   kristallisierendes, schwach gelbliches Öl bei Kp._{3 1>is 4} mertemperatur aufbewahrt. Der nach dem Abdestillieren

   195 bis 197⁰ in einer Ausbeute von 100 g (85 % der des überschüssigen 4-Chlor-butanol-(i) verbleibende

   Theorie) überging. Die nach dem Umkristallisieren aus Rückstand wurde in Äther aufgenommen und nachein-

   Diisopropyläther erhaltenen weißen Kristalle schmolzen ander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser durch-

   bei 94 bis 95⁰. . 20 geschüttelt. Man dampfte den Äther ab und destillierte

   den Rückstand zweimal unter vermindertem Druck,

   Beispiel g. wobei der ö-Chlor^-oxy-benzoesäure^'-chlorbutyl-ester

   , _ . .. ,,,..., 1 . als ein nicht kristallisierendes farbloses, zähes Öl in einer

   6-Brom-voxy-benzoesaure-2 -chlorathyl-ester au+ η ι ί^αι α ti. ■· t. ιχ j

   ■ ^{J J} Ausbeute von 50 g (76 % der Theorie) erhalten wurde.

   In eine Lösung von 47 g 6-Brom-3-oxy-benzoesäure in 25 Kp._0i3 185 bis 187°.
   150 g 2-Chloräthanol-(i) wurde bei etwa ioo° innerhalb

   von 2 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet, die Reak- Beispiels

   tionsmischung abgekühlt und weitere 6 Stunden mit

   Chlorwasserstoffgas behandelt. Man dampfte das über- 6-Brom-₃-oxy-benzoesäure-4'-chlorbutyl-ester

   schüssige 2-Chlor-äthanol-(i) unter vermindertem Druck 30 Durch Umsetzung von 21 g 6-Brom~3-oxy-benzoesäure ab, nahm den Rückstand in Äther auf und schüttelte mit 54 g 4-Chlorbutanol-(i) in Gegenwart von Chlornacheinander mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung " wasserstoffgas erhielt man entsprechend der im Beispiel 4 und Wasser durch. Der nach dem Abdampfen des Äthers angegebenen Arbeitsweise den 6-Brom-3-oxy-benzoeverbleibende Rückstand wurde unter vermindertem säure-4'-chlorbutyl-ester als ein fast farbloses, sehr zähes Druck fraktioniert, wobei der 6-Brom-3-oxy-benzoesäure- 35 Öl in einer Ausbeute von 22 g (73% der Theorie). 2'-chloräthyl-ester als ein schwach gelbes und schwer Kp._Oj6 198 bis 200⁰.
   kristallisierendes Öl vom Kp._{0 5} 189 bis 192⁰ und in einer

   Ausbeute von 47g (81% der Theorie) erhalten wurde. Patentanspruch:

   Aus einem Gemisch von Essigester und Cyclohexan um- Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-3-oxy-

   gefällt, schmolz der Ester bei 74 bis 76°. 40 benzoesäure-co-halogenalkyl-estern, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Halogen-3-oxy-benzoesäuren in Beispiel 3 an sich bekannter Weise mit Alkoholen der allge-

   , , - , 1.1 ix meinen Formel

   6-Chlor-3-oxy-benzoesaure-3 -chlorpropyl-ester

   ,„, , .. ■ „,, HO — (CH„)_n — Hal,

   43 g o-Chlor-3-oxy-benzoesaure und 120 g 3-Chlor- 45

   propanol-(i) wurden in Gegenwart von Chlorwasserstoff- worin Hai ein Halogenatom und η die Zahlen 2 bis 5

   gas entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vor- bedeutet, verestert.

   G 609 766/431 1.57
   (709 563'300 f.. 57)