Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Halogen-3-oxy-benzoesäure--halogen-alkyl-estern
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von antimycotisch wirksamen Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin Hal ein Halogenatom und n die Zahlen 2 bis 5 bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 6-Halogen-3-oxy-benzoesäure mit einem Alkohol der Formel
HO- (CH2)"Hal verestert.
Als Halogensubstituenten im Benzolkern der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Halogen-3-oxy-benzoesäureester kommen Chlor, Brom und Jod in Frage.
Als Ausgangsstoffe sind folgende Alkohole mög- lich : 2-Chlor-äthanol-(1), 3-Chlor-propanol-(1), 4 Chlor-butanol- (l), 5-Chlor-pentanol- (l) sowie die entsprechenden Brom-und Jodderivate.
Die Umsetzung wird nach dem Verfahren gemäss der Erfindung zweckmässig durch direkte Veresterung in Gegenwart von katalytisch wirkenden Säuren, beispielsweise in Gegenwart von gasförmigen Halogenwasserstoffsäuren oder von konzentrierter Schwefelsäure, bewirkt.
Man kann die Umsetzung gemäss der Erfindung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Verdün- nungsmittels durchführen, wobei als solches orteilhaft ein Überschuss des zur Veresterung benötigten Alkohols verwendet wird. Die Reaktion lässt sich sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei erhöhten Temperaturen durchführen, wobei die Umsetzungen bei höheren Temperaturen in kürzerer Zeit beendet sind.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar und sind insbesondere als Antimycotica geeignet. Sie besitzen als solche neben einer sehr guten Verträglichkeit eine beachtliche Wirksamkeit.
Die antimykotische Wirksamkeit auf festen Nähr- böden für die unter den Ziffern 1 und 2 genannten, nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Verbindungen und deren überlegene Wirksamkeit gegen über dem bekannten unter Ziffer 3 aufgeführten 6 Chlor-3-oxy-benzoesäure-äthylester sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.
1 labelle
Präparat Epidermophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Microsporum gypseum
3 Tage 18 Tage 3 Tage 18 Tage 3 Tage 18 Tage 1. 6-Chlor-3-oxy-1 : 1, 024, 000 1 : 512, 000 1 : 1, 024, 000 1 : 256, 000 1 : 128, 000 1 : 32, 000 benzoesäure-2'- chlor-äthylester 2. 6-Brom-3-oxy-1 : 1, 024, 000 1 : 1, 024, 000 1 : 1, 024, 000 1 : 64, 000 1 : 1, 024, 000 1 : 128, 000 benzoesäure-2'- chlor-äthylester 3. 6-Chlor-3-oxy-1 : 128, 000 1 : 32, 000 1 : 128, 000 1 : 32, 000 1 : 32, 000 1 :
16, 000 benzoesäure- äthylester
Die angegebenen Verbindungen waren nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten noch ausreichend wirksam, um das Wachstum der genannten Pilze völlig zu verhindern. Besonders hervorzuheben ist die gute Wirkung der Verfahrensprodukte gegen den besonders für Oberflächenmycosen verantwortlichen Epidermophyton rubrum.
Beispiel 1 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-2'-chlor-äthylester
In die Lösung von 86 g 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure in 250 g 2-Chlor-äthanol- (l) wurde bei 100 innerhalb von 4 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die abgekühlte, 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Ather aufgenommen und die ätherische Lösung zweimal mit Natriumbicarbonatlösung durchgesch ttelt.
Der nach dem Abdestillieren des Athers verbleibende Rück- stand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei der 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-2'-chlor-äthyl- ester als ein in der Vorlage sofort kristallisierendes, schwach gelbliches 01 bei Kp3¯4 mm Hg 195-197 in einer Ausbeute von 100 g (85 /o d. Th.) berging.
Die nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhaltenen weissen Kristalle schmelzen bei 94-95 .
Beispiel 2 6-Brom-3-oxy-benzoesäure-2'-chlor-äthylester
In die Lösung von 47 g 6-Brom-3-oxy-benzoesäure in 150 g 2-Chlor-äthanol-(l) wurde bei etwa 100 innerhalb von 2 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet, die Reaktionsmischung abgekühlt und weitere 6 Stunden mit Chlorwasserstoffgas behandelt.
Man dampft das überschüssige 2-Chlor-äthanol-(l) unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in Ather auf und schüttelt nacheinander mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser durch. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rück- stand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei der 6-Brom-3-oxy-benzoesäure-2'-chlor-äthyl- ester als ein schwach gelbes und schwer kristallisierendes 01 vom Kpols mm Hg 189-192 und in einer Ausbeute von 47 g (81 /o d. Th.) erhalten wurde.
Aus einem Gemisch von Essigester und Cyclohexan umgefällt, schmilzt der Ester bei 74-760.
Beispiel 3 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-3'-chlor-propylester
43 g 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure und 120 g 3 Chlor-propanol- (l) wurden in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Nach zweimaliger Destillation unter vermindertem Druck wurde der 6-Chlor-3-oxy-benzoe säure-3'-chlor-propylester als ein bei Kpo, 3-0. mm Hg 185-190 übergehendes farbloses Ö1 erhalten, das nur langsam zu einer wachsartigen Kristallmasse erstarrt. Schmelzpunkt 38-41 , Ausbeute 36 g (59"/o d. Th.).
Beispiel 4 6-Chlor-3-oxy-benzoesäure-4'-chlor-buylester
In die Lösung von 43 g 6-Chlor-3-oxy-benzoe- säure in 100 g 4-Chlor-butanol- (l) wurde bei etwa 20 innerhalb von fünf Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet und anschliessend die Reaktionsmischung 10 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Der nach dem Abdestillieren des überschüssigen 4-Chlor butanol- (l) verbleibende Rückstand wurde in Ather aufgenommen und nacheinander mit Natriumbicar- bonatlösung und Wasser durchgeschüttelt. Man dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand zweimal unter vermindertem Druck, wobei der 6 Chlor-3-oxy-benzoesäure-4'-chlor-butylester als ein nicht kristallisierendes farbloses, zähes öl in einer Ausbeute von 50 g (76 O/o d. Th.) erhalten wurde.
Kpo, mm Hg 185-187 .
Beispiel 5 6-Brom-3-oxy-benzoesäure-4'-chlor-butylester
Durch Umsetzung von 21 g 6-Brom-3-oxy-benzoesäure mit 54 g 4-Chlor-butanol- (l) in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas erhält man entsprechend der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise den 6-Brom-3 oxy-benzoesäure-4'-chlor-buylester als ein fast farb loses, sehr zähes tEl in einer Ausbeute von 22 g (73 O/o d. Th.). Kpo, ; mm Hg 198-2000.