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Verfahren zur Herstellung von N-Acetylchitosanpolyschwefelsäureestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-chitosanpolyschwefelsäureestern,
Diese Verbindungen vermögen die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabzusetzen ; da
sic ferner gut verträgl, ich sind, beanspruchensieInteresse als Antikoagulantien.
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Erfindungsgemäß werden diese N-Acetyl-ch, itosanpolvschwefesäureester
dadurch hergestellt, daß man durch praktisch vollkommene Desacetylierung von Chitin
gewonnenes Chitosan in Form seines Acetats in Eisessig löst und auf diese Lösung
Chlorsulfonsäure in Gegenwart von Pyridin einwirken läßt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete essigsaure Chitosan wird aus
Chitin, der Gerüstsubstanz der Hummer-und Krebsschalen, in bekannter Weise gewonnen,
indem man dieses an der Aminogruppe praktisch vollkommen zu Chitosan desacetyliert,
in wäßriger Essigsäure löst, wenn nötig filtriert und mittels Methanol oder eines
anderen mit Wasser mischbaren Fällungsmittels als essigsaures Salz abscheidet. Das
getrocknete essigsaure Chitosan wird nunmehr in Eisessig zu einer hochviskosen Lösung
angerührt und zweckmäßigerweise in ein bei 80° geschmolzenes Gemisch von Chlorsulfonsäure
und Pyridin im Volumeverhältnis von etwa I : 3 bis 6 eingetragen. Durch Rühren bei
erhöhter Temperatur wird der Sulfatierungsprozeß zu Ende geführt und das Sulfatierungsgemisch
nach an sich bekannter Methode aufgearbeitet.
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Der Polymerisationsgrad des Endproduktes läßt sich beeinflussen einerseits
durch den Polymerisationsgrad des verwendeten Chitosans, der seinerseits abhängig
ist von der Temperatur, bei der das Chitin desacetyliert worden ist, und andererseits
durch die Temperatur der Sulfatierungsreaktion. Diese Beeinr Hussung erfolgt in
dem Sinne, daß wm so höher polymere Endprodukte erhalten werden, je niedriger die
Temperatur ist, bei der die genannten zwei Reaktionen durchgeführt werden.
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Ihrer Natur nach sind die nach dem Verfah, ren gewommenen Produkte
polydispers. Sie könen durch Fraktionieren, z. B. durch fraktionelle Fällung oder
Lösung, im Polymerisationsgrad vereinheitlicht werden. Eine Fraktionierung kann
im Prinzip in an sich bekannter Weise entweder vor oder nach der Sulfatierung vorgenommen
werden. Der Schwefelgehalt des Endproduktes läßt sich durch die Menge der angewandten
Chlorsulfonsäure in weiten Grenzen variieren.
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Beispiel 800 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd werden in 300 Raumteilen
Wasser gelöst. Mit dieser heißen Lösung werden 200 Gewichtsteile Chitin möglichst
gut durchmischt. Die erhaltene Masse wird in einem Nickelbecher im Ölbad während
3/4 Stunden auf 160 bis 170° erwärmt und gleichzeitig gerührt. Nun wird die Reaktionsmischung
auf etwa 110 bis 120° abgekühlt, es werden vorsichtig unter Rühren etwa iooo Raumteile
kaltes Wasser zugesetzt, und nach dem Erkalten wird vom Chitosan abdekantiert. Nun
wird etwa zehnimal mit Wasser gewaschen und jedesmal abdekantiert, um das Reaktionsprodukt
vom Alkali zu befreien. Sodann wird das ausgewaschene Chitosan in 200 $aumeteilen
Wasser und 50 Raumteilen Eisessig gelöst, durch Filtercellulose genutscht und mit
5000 Raumteilen Aceton unter Rühren gofällt. Eine getrocknete Probe des es essigsauren
Chitosans besitzt ein [#] = 1,80 (in 0,5 n-NaCl-Lösung); Gesamtstickstoff gefunden
7,34%, Aminostickstoff nach Van Slyke gefunden 7, 53 # 0,3%.
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Die Viskositätszahl [#] (intrinsic viscosity) ist durch folgende
Gleichung definiert : #spez [#] = lim -, c#0 c wobei #L-#0 #spez = - #rel - 1 #0
bedeuten soll und #L die Viskosität der Lösung, die die Viskosität des Lösungsmittels
sowie c die Konzentration in g/ioo ccm darstellt.
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Der Grenzwert [#] wird aus verschiedenen Konzentrationen graphisch
bestimmt, indem man beispiels-#spez weise - gegen c aufträgt. Die Viskositätsmessunc
gen werden mit Ostwaldschen Viskosimetern bei 25° ausgeführt.
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Gewichtsteile des so in bekannter Weise hergestellten Chitosanacetates werden unter
Erwärmen auf dem Dampfbad in 250 Raumteilen Eisessig gelöst, Es entsteht ein dünnes
gequollens Gel, in das bei 80° eine geschmolzene Mischung von 400 Raumteilen Chlorsulfonsäure
und I600 Raumteilen Pyridin un, ter kräftigem Rühren eingetragen wird. Anschließend
wird während 6 Stunden bei 9° und über Nacht bei Zimmertemperatur weitcrgerührt.
Falls erforderlich, wird die Reaktionsmischung durch Filtercellulose genutscht und
mit einer Lösung von 300 Gewichtsteilen Natriumaoetat in 6000 Raumteilen Methanol
gefällt.
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Sodann wird in zoos Raumteilen Wass, aufgenommen, mit konzentrierter
Natronlauge auf pn 8 gestellt und i, Vakuum auf etwa 60o Raumteile eingeda, mpft.
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Nun wird mit Methanol gefällt und durch Filtration isoliert. Das erhaltene
rohe Natriumsalz wird einmal über das Narcotinsalz gereinigt, mit Soda ins Natriumsalz
zurückverwandelt, mit Eisessig auf Pii 5 gestellt und mit Methanol gefällt. Der
getrocknete N-Acetyl-chitosanpolyschwefelsäureester besitzt einen schwefelgehalt
von 13,8% [#]=0,15 (in 0,5 n-NaCl-Lösung); [α]D22 = -24,5° (c = 2 in 0,5 n-NaCl-Lösung)
; N gefunden 3, 16%. COCH3 gefunden 9,5%.
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Abgeschen von den wertvollen und überraschenden biologischen Eigenschaften
sind die neuen N-Acetylchitosanpolyschwefelsäureester gegenüber den bekannten Polyschwefesläureestern
des Chitosans wesentlich stabiler. Auch das Herstellungsverfahren selbst weist erfinderische
Merkmale auf. Chitosan
zeichnet sich bekanntlich durch seine ausgesprochene Schwerlöslichkeit
a. us. Seine Sulfatierung nach der üblichen Methode mit Chlorsulfonsäure in Pyridin
ist deshalb mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden und technisch kaum durchführbar.
Nach dem neuen Verfahren wird jedoch das essigsaure Chitosan in. Eisessig gelöst,
und damit wird der technisch bedeutsame Vorteil erreicht, daß die Sulfatißrung in
Lösung durchgeführt werden kann. Dadurch wird eine außerordtentlich starke Ausbeuteerhöhung
bewirkt, und es gelingt, den Sulfatierungsvofgang hinsichtlich des Sulfatierungsgrades,
das Schwefelgehalts und des gleichzeitig mit der Sulfatierung einhergehenden Abbaus
viel leichterzusteuern.