DD274223A5 - Verfahren zur herstellung von macrolidverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Verbindungen der Formel (I) in der R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe darstellt und R3 ein Wasserstoffatom darstellt oder in der OR2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CO-Gruppierung bedeuten, das darin besteht, eine entsprechende 23a-OH-Verbindung in Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysators zu oxydieren. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen finden in der Human- und Veterinaermedizin zur Bekaempfung von Parasiten und in der Land- und Forstwirtschaft sowie im Gartenbau, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln zur Bekaempfung von Schaedlingen Verwendung. Das erfindungsgemaesse neue Syntheseverfahren zeichnet sich durch einfache Verfahrensfuehrung und gute Ausbeute aus. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Verbindungen, die in der Human- und Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Parasiten und in der Land- und Forstwirtschaft sowie im Gartenbau, im Gesundheitswesen und bf i der Lagerhaltung von Lebensmitteln zur Schädlingsbekämpfung verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die Verbindungen der Formel (I)
CH.
CH
CH.
in denen R' eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppo darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet und P3 ein Wasserstoffatom darstellt, werden in der Patentbeschreibung GB 2.176.182A beschrieben. Die entsprechenden G-Ketoverbindungen, in denen OR2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung darstellen, werden in der EP-PS A 0238.258 beschrieben.
Die erfindimgsgemsß hergestellten Verbindungen weisen eine antibiotische, insbesondere eine anti-endoparasiläre, antiectoparasitäre, fungizide, insektizide, gegen Nematoden und Acariden gerichtete Wirksamkeit auf und sind zur Bekämpfung von Parasiten in Tieren und bei Menschen und von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Forstwesen, Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln geeignet. Diese Verbindungen können auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wirksamer Verbindungen verwendet werden. Das Verfahren ist leicht zu handhaben und stellt die Verbindungen der Formel (I) in guter Ausbeute zur Verfügung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Synthesevorfahren der Verbindungen der Formel (I) aus durch Fermentation erhaltenen Ausgangsstoffen zur Verfügung zu stellen. ?
Es wird also ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formei I) zur Verfugung gestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel (II)
CH
(ID
CH3
*° R
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Phasentransfer-Kütalysators zu oxidieren und anschließend eine Verbindung der Formel (I), in der OR2 eine Acetyloxy-Gruppe bedeutet, zu deacetylieren, wenn eine Verbindung der Formel (I), in der OR2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, gewünscht wird.
Diese Umsetzung kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie Chrom-Vl-Oxidationsmitteln, z. B. Natrium- oder Pyridiniumdichromat, durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete Phasentransfer-Katalysatoren, die für Umsetzungen mit solchen Oxidationsmitteln gut geeignet sind, sind unter anderem Tetraalkylammoniumsalze wie Tetra-n-butylammoniumsalze, z. B. Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat.
Die Umsetzung kann sehr gut in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Ester wie Essigsäureethylester durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie in Gegenwart einer starken Säure wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, ausgeführt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von -800C bis +500C, z.B. bei O0C, durchgeführt werden.
Die Deacetylierungzu einer Verbindung der Formel (I), in der OR2 eine Hydroxylgruppe darstellt, kann unter Verwendung der basischen Hydrolyse, z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Alkohol, oder durch saure Hydrolyse, z. B. unter Verwendung konzentrierter Schwefelsäure in Methanol, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen R' wie oben definiert ist und OR2 eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe darstellt, können durch die Fermentations- und Isolationsverfahren hergestellt werden, die in der GB-PS 2.166.436 A beschrieben worden sind. Die Verbindungen der Formel (II), in denen OR2 eine Acetyloxygruppe darstellt, können aus den entsprechenden 5-OH-Verbindungen unter Anwendung von Standard-Acetylierungs-Methoden hergestellt werden. So kann die Acetylierung z.B. dadurch ausgeführt werden, daß ein Acetylierungsmittel wie Essigsäure oder ein reaktives Derivat davon wie ein Acetylhalogenid (z.B. Acetylchlorid), ein Anhydrid oder ein aktivierter Ester davon oder ein reaktives Derivat einer Carbonsäure CH3OCOOH oder einer Thiocarbonsäure CH3OCSOH verwendet wird.
Acetylierungen, die unter Verwendung von Acetylhalogeniden oder Anhydriden durchgeführt werden, können bei Bedarf in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie tertiärem Amin (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat) oder Oxiranen wie den niederen 1,2-Alkylenoxiden (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den Halogenwasserstoff binden, der während der Acetylierungsreaktion freigesetzt wird, ausgeführt werden.
Die Acetylierungen unter Verwendung von Essigsäure werden am besten in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. einem 'Carbodiimid wie N.N'-Picyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-Y-dimethyl-aminopropyl-carbodiimid, einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol oder einem Isoxazoliumsalz wie N-Ethyl-5-phr lyl-isoxazoliumperchlorat, durchgeführt.
Ein aktivierter Ester kann am günstigsten in situ hergestellt werden, indem z. B 1 -Hydroxy', inztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie es oben beschrieben worden ist, verwendet wird. Es ist ebenso möglich, den aktivierten Ester vorher herzustellen.
Die Acetylierungsreaktion kann in wäßrigem oder nichtwäßrigem Reaktionsmedium am günstigsten bei einer Temperatur im Bereich voh -200C bis +1000C, z.B. bei -10°C bis +5O0C, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen OR2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung bedeuten (hierin im folgenden als „5-Ketoverbindungen der Formel (H]" bezeichnet), können durch Kultur von Streptomycesthermoarchaensis NCIB12015 oder eine Mutante davon hergestellt werden, indem die Verbindung aus der so erhaltenen Fermentationsbrühe gewonnen wird.
Die Streptomyces-Organismen können auf üblichem Wege kultiviert werden, z. B. in Gegenwart assimilierbarer Kohlenstoff- und Stickstoffquallen und von Mineralsalzen. Assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und Mineralsalze können entweder durch einfache oder komplexe Nährmedien, wie sie z. B. in der GB-PS 2.166.436A beschrieben worden sind, zur Verfügung gestellt werden.
Die Kultivierung der Streptomyces-Organismen wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 5O0C, vorzugsweise zwischen 25°C und 4O0C durchgeführt und findet am besten unter Luftzufuhr und Bewegung, z.B. Schütteln oder Rühren, statt. Das Medium kann zu Beginn mit einer kleinen Menge einer Sporen enthaltenden Suspension des Mikroorganismus inoculiert werden, um jedoch ein verzögertes Wachstum zu vermeiden, kann ein vegetatives Inoculum des Mikroorganismus
dadurch hergestellt werden, daß eine kleine Menge des Kulturmediums mit der Sporenform des Organismus inoculiert wird und das so erhaltene vegetative Inoculum dann in das Fermentationsmedium übertragen wird, oder, noch bevorzugter, in eine oder mehrere Saatstufen, in denen das weitere Wachstum stattfindet, bevor das Inoculum in das Hauptfermentationsmedium übertragen wird. Die Fermentatiu ι v> ird im allgemeinen bei einem pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 8,5 durchgeführt. Die Fermentation kann in einer Zeitspanne von 2 bis 10 Tagen, z.B. ungefähr 5 Tagen, durchgeführt werden. Die 5-Keto-Verbindungen der Formel (II) können von der so erhaltenen Gesamt-Fermentationsbrühe durch übliche Isolationsund Trenntechniken abgetrennt werden. Es kann eine Vielzahl von Fraktionierungsverfahren verwendet werden, z. B. Adsorptions-Elutions-Verfahren, Fällungen, Fraktionierte Kristallisationen, Extraktion mit Lösungsmitteln und Flüssig-Flüssig-Verteilungen, die auf vielfältige Art und Weise miteinander kombiniert werden können. Es wurde festgestellt, daß die Extraktion mit Lösungsmitteln und die Verteilung zwischen zwei Lösungsmitteln, die miteinander nicht mischbar oder nur teilweise mischbar sind, und chromatographische Verfahren zur Isolation und Abtrennung der Verbindung am besten geeignet sind. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der 5-Ketoverbindungen der Formel (II) unter Verwendung dieser Verfahren wird in der GB-PS 2.187.742Abeschrieben.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert, jedoch nicht eingeschränkt. Die Te nperaturen werden in 0C angegeben.
„Faktor A" ist die Verbindung der Formel (II), in der R1 eine Isopropyigruppe und OR2 eine Hydroxylgruppe darstellen. Die Darstellung des 5-Keto-Faktor A wird in der GB-PS 2.187.742A beschrieben.
Eine eisgekühlte Lösung, die aus 1,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 120 mg Natriumdichromat in 2 ml Wasser hergestellt worden war, wird innerhalb von 1ö Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 200mg 5-Keto-Faktor A und 15mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 4ml Essigsäureethylester untar schnellem Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Gummi durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60,230-400 mesh (100 ml) gereinigt. Die Elution mit 10% Essigsäureethylester in Dichlormethan führte zu der Titelverbindung als fahlgelber Schaum (86mg); δ (CDCI3) anthält 6,57 (m, 1 H), 2,50 (s, 2 H) und 1,89 (m, 3 H).
Claims (6)
- Patentansprüche:in der R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt,R2 ein Wasserstoffatorr) oder eine Methyl- oder eine Acetylgruppe bedeutet und R3 ein
Wasserstoffatorn darstellt oder worin OR2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung darstellen, gekennzeichnet dadurch, daß eine
Verbindung der Formel (II)OH(IDCH3in der P1. R2 und R3 wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysators oxidiert wird und anschließend eine Verbindung der Formel (I), in der OR2 eine Acetyloxygruppe darstellt, deacetyliert wird, wenn eine Verbindung der Formel (I), in der OR2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, benötigt wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Phasentransfer-Katalysator ein Tetra-alkyl-ammoniumsalz ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Phasentransfer-Katalysator ein Tetra-n-butylammoniumsalz ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Oxidationsmittel Natrium- oder Pyndiniumdichromat verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem Ester als
Lösungsmittel durchgeführt wird.
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