PT88467B

PT88467B - Processo para a preparacao de um composto macrolido

Info

Publication number: PT88467B
Application number: PT88467A
Authority: PT
Inventors: Stephen Freeman
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: KR890005117A; JPH01156992A; EP0307222A3; HU202236B; GB8721374D0; DK504988D0; AU2209288A; AU621064B2; EP0307222A2; HUT48254A; DD274223A5; JP2635121B2; ZA886740B; BR8804665A; NZ226120A; PT88467A; DK167683B1; KR960010792B1; DK504988A; CA1339131C

Description

Descrição

em que R¹ representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo, * *

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de metilo

- , _ ou acetilo, e R representa um atomo de hidrogénio, sao descritos na Patente Britânica 2176182A, e os compostos 5-ceto

3 ’ correspondentes, em que OR e R em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados representam um grupo } C=0, sao descritos na PE-A 0238258.

Estes compostos têm actividade antibiótica, particularmente anti-endoparasítica, anti-ectoparasítica, anti-fúngica, insecticida, nematicida e acaricida e sao úteis para combater parasitas em animais e seres humanos e pestes na agricultura, horticultura, silvicultura, saúde pública e em produtos armazenados. Os compostos também podem ser utilizados como intermediários para a preparaçao de outros compostos activos.

A presente invenção proporciona uma nova síntese para os compostos de fórmula (I) a partir de materiais de partida fermentados. 0 processo tem uma utilização cómoda e proporciona os compostos de fórmula (I) com um bom rendimento.

Deste modo, proporcionamos um processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I) que compreende a oxidação de um composto de fórmula (II)

3 (em que R , R e R sao como definidos anteriormente) na pr£ sença de um catalisador de transferência de fase, seguida por desacetilaçao de um composto de fórmula (I), em que OR é um grupo acetilóxi, quando se pretende um composto de fórmu2 * * la (I) em que OR é um grupo hidróxi.

zando-se um agente çao de crómio (VI) de

P

A reacçao pode ser efectuada utilioxidaçao tal como um agente de oxidae. dicromato de sódio ou de piridínio

Exemplos de catalisadores ferência de fase adequados que podem ser utilizado entemente com tais agentes de oxidaçao incluem sai alquilamónio tais como sais de tetra-n-butilamónio fato de hidrogénio de tetra-n-butilamónio.

de transs convenis de tetra, p.e. sul_

A reacçao pode ser efectuada convenientemente num solvente adequado, por exemplo um éster tal como acetato de etilo e é preferivelmente efectuada na presença de um ácido forte tal como um ácido mineral, p.e. ácido sulfúrico .

temperatura

A reacçao pode ser efectuada a uma entre -80°C e +50°C, p.e. 0°C.

A desacetilaçao para proporcionar um composto de fórmula (I) em que OR e um grupo hidroxi, pode ser efectuada utilizando-se uma hidrólise básica, p.e. hidró^ xido de sódio ou de potássio em álcool aquoso ou utilizando-se uma hidrólise ácida, p.e. ácido sulfúrico concentrado em metanol.

Os compostos de fórmula (II), em que R é como definido previamente e R representa um grupo hidróxi ou metoxi, podem ser obtidos utilizando-se os métodos de fermentação e isolamento descritos na Patente Britânica , 2

N^s 2166436A. Os compostos de formula (II) em que OR representa um grupo acetiloxi, podem ser preparados a partir dos compostos 5-OH correspondentes utilizando-se processos de acetilaçao correntes.

Deste modo, por exemplo, a acetilação pode ser efectuada utilizando-se um agente de acetilaçao tal como ácido acético ou um seu derivado activo, tal como um haleto de acetilo (p.e. cloreto de acetilo), anidrido ou éster activado, ou um derivado reactivo de um ácido carbónico CH3OCOOH ou ácido tiocarbónico CH^OCSOH.

tos e	anidridos	de
das na	presença	de
amina	terciária	(p
dina),	bases inorg

bonato de sódio), no inferior (p.e. que liga o haleto

As acetilaçoes que utilizam haleacetilo, podem, se desejado, ser efectuaum agente de ligaçao ácido tal como uma .e. trictilamina, dimetilanilina ou piriânicas (p.e. carbonato de cálcio ou bicare oxiranos tais como óxidos de 1,2-alquile óxido de etileno ou óxido de propileno) de hidrogénio libertado na reacção de ace2

A acetilaçao que utiliza acido acético é desejavelmente conduzida na presença de um agente de condensação, p.e. uma carbodiimida tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N’ϊ-dimetilaminopropilcarbodiimida; um composto de carbonilo tal como carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazólio tal como perclorato de N-etil-5-fenilisoxazólio.

c| -rl|

Pode-se formar convenientemente in situ um éster activado utilizando-se, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de condensação, co forme indicado anteriormente. Alternativamente, o éster act vado pode ser pré-formado,

A reacção de acetilação pode ser efe. ctuada num meio de reacçao aquoso ou nao-aquoso convenientemente a uma temperatura entre -20° e + 100°C, por exemplo, -10° e +50°C.

3

0R^z e P?

Os compostos de fórmula (II), em que em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadas representam 5 0=θ (a seguir referidos como compostos ’5-ceto de fórmula (II)’), podem ser preparados por cultura de Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 ou de um seu mutante e por isolamento do composto do caldo de fermentação assim obtido.

organismo Streptomyces pode ser cultivado por meios convencionais, isto ê, na presença de fontes assimiláveis de acrbono, azoto e sais minerais. As fontes assimiláveis de carbono, azoto e sais minerais podem ser providas por nutrientes simples ou complexos, por exemplo, conforme descrito na Patente Britânica 2166436A.

A cultura dos organismos Streptomyces será normalmente efectuada a uma temperatura entre 20 e 50°, preferivelmente entre 25 e 40°C, e terá lugar desejavelmente

- 5 arsacBxr»·?;

com arejamento e agitaçao, p.e. por sacudidela ou mexidela.

meio pode ser inicialmente inoculado com uma pequena quantidade de uma suspensão esporulada do microorganismo, mas a fim de se evitar o atraso de crescimento, pode-se preparar o inoculo vegetativo do organismo por inoculação de uma pequena quantidade do meio de cultura com a forma de esporos do organismo, e o inoculo vegetativo obtido pode ser transferido para o meio de fermentação, ou mais preferivelmente para um ou mais estágios de germinação onde terá lugar um cresciemento suplementar antes da transferência para o meio de fermentação principal. A fermentação será geralmente efectuada a uma gama de pH entre 5,5 e 8,5.

A fermentação pode ser efectuada durante um período de 2-10 dias, p.e. 5 dias,

Os compostos 5-ceto de fórmula (II) podem ser separados do caldo de fermentação total assim obtji do por técnicas de isolamento e separaçao convencionais. Podem-se utilizar uma variedade de técnicas de fraccionamento, p.e, adsorçao - eluição, precipitação, cristalizaçao fraccio. nada, extracçao de solvente e partiçao líquido - líquido, as quais podem ser combinadas de várias formas. A extracçao de solvente, a particçao entre dois solventes nao imiscíveis ou apenas parcialmente miscíveis um no outro e a cromatografia mostraram ser os mais adequados para isolamento e separaçao do composto.. Um método adequado para obter os compostos 5ceto de fórmula (II) utilizando-se estes processos é descrito na Patente Britânica 2187742A.

invento e ilustrado, mas nao e.- M mitado pelas seguintes Exemplos nos quais as temperaturas estão em °C.

Factor A e o composto de fórmula (II) em que R^x representa isopropilo e OS e um grupo hidroxi. A preparaçao do Factor A de 5-ceto é descrita na Patente

Britânica 2187742A.

EXEMPLO 1

Factor A de 5,23-Diceto

Uma solução gelada preparada a partir de ácido sulfurico concentrado (1,2 ml) e dicromato de sódio (120 mg) em água (2 ml) foi adicionada durante 15 minutos a uma solução gelada de Factor A de 5-ceto (200 mg) e sulfato de hidrogénio, de tetrabutilamónio (15 mg) em acetato de etilo (4 ml) com agitaçao vigorosa. Ao fim de 1 hora, a mistura foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A f_a se orgânica seca foi evaporada e a goma foi purificada por cromatografia sobre Merck ICeiselgel 60 230-400 mesh (100 ml). A eluição com acetato de etilo a 10% em diclorometano produziu o composto do título sob a forma de uma espuma amarelo pálida (86 mg) b (CDC1 ) inclui 6,57 (m,lH); 2,50 (s,2H); e 1,89 (m,3H).

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I) (D na qual κ representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo,
2 - R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou
3 - - 2 3 acetilo e R representa um atomo de hidrogénio, ou OR e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam o grupo C=0, caraterizado por compreender a oxidaçao de um composto de fórmula (II)

12 3na qual R , R e R sao como definidos atras, na presença de um catalisador de transferência de fase, seguido por desacetilaçao de um composto de fórmula (I), na qual OR ê um grupo acetiloxi, quaido ó necessária a presença de um composto de fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxi.

- 2^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de transferência de fase ser um sal de tetra-alquilamónio.

- 3^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de transferência de fase ser um sal de tetra-butilamónio.

- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dicromato de sódio ou de ser utilizado como agente de oxidaçao.

- 5^ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacçao ser efectuada na presença de um ácido mineral.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacçao ser efectuada num solvente de éster.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Gra-Bretanha em 11 de Setembro de 1987, sob o n^e 8721374.