JPH01156992A - マクロライド化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質化合物の新規な製法に関する。

式（１１ （式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
あシ、Ｒ２は水素原子、メチルまたはアセチル基であり
、そしてＲ５１ｄ水素原子である）で表わされる化合物
は、英国特許明細８第２．１７６，１８２Ａ号に記載さ
れており、そしてその対応する５−ケト化合物（式中、
ＯＲ２およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一
緒になって、／Ｃ＝０基を示す）は欧州特許出願第０２
３８２５８号に記載されている。

これらの化合物は抗生の特に抗内部寄生虫性、抗外物寄
生虫性、抗菌性、殺虫性、殺線虫性および殺ダニ性の活
性を有し、そして人間や動物におけるを生体および農業
、園芸業、林業、公衆衛生、貯蔵生産物における害虫を
駆除するのに有用である。該化合物はまた他の活性化合
物を製造する際に中間体として使用され得る。

本発明は、発酵出発物質から式（１１の化合物を得る新
規で有用な合成法を提供する。本発明の工程は使用する
のに都合が良く、式（１）の化合物を良い収率で与える
。

従って、式（ＩＩＩ Ｈ （式中　Ｒ１、Ｒ２および耀は前述の定義の通シである
） で表わされる化合物を、相間移動触媒の下で酸化させ、
ＯＲ２がヒドロキシ基である式（１１の化合物を所望す
る場合には次いでＯＲ２がアセチルオキシ基である式（
１１の化合物を脱アセチル化させることから成る式（Ｉ
ｌの化合物の製法に関する。

反応は酸化剤、例えば重クロム酸ナトリウムまたは重ク
ロム酸ピリジニウムのようなりロム（至）酸化剤を用い
て行なわれる。

かかる酸化剤と一緒に好都合に用いられる適当な相間移
動触媒の例としてテトラｎ−ブチルアンモニウム塩、例
えば硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウムのようなテ
トラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。

反応は好都合には適当な溶媒、例えば酢酸エチルのよう
なエステル中で実施され、そして好ましくは鉱酸、例え
ば硫酸のような強酸の存在下で行なわれる。

反応ｉ、ｔ　−ｓ　ｏ〜５０℃の範囲の温度、例えば０
℃で達成される。

０Ｆ１２がヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物を得る
ための脱アセチル化は、例えば水性アルコール中の水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いての塩基性
加水分解、または例えばメタノール中の濃硫酸を用い−
Ｃの酸加水分解を行なうことによシ達成される。

式（■）（式中、Ｒ１は前述の定義の通シで１７、そし
て０Ｆ１２はヒドロキシまたはメトキシ基である）の化
合物は英国特許明細書筒２，１６６．４３６Ａ号に記載
の発酵および分離方法を用いて得られる。

式（■）（式中ＯＲ２ｔｒｉアセチルオキシ基である）
の化合物は標準的なアセチル化法を用いて、その対応す
る５−ＯＨ化合物から製造される。

従って、例えばアセチル化は酢酸もしくはその反応性誘
導体、例えばアセチルハライド（例えばアセチルクロラ
イド）、無水物もしくは活性化エステルまたは炭酸の反
応性誘導体ＣＨ３０ＣＯＯＨもしくはチオ炭酸の反応性
誘導体ＣＨｓＯＣ８ＯＨのようなアセチル化剤を用いて
行なわれる。

所望するならばハロゲン化アセチルおよび無水物を用い
てのアセチル化はアセチル化反応において遊離したハロ
ゲン化水素を結合する酸結合剤、例えば第３アミン（例
えばトリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジ
ン）、無機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは炭酸水素
ナトリウム）、そして低級１，２−アルキレンオキシド
（例えばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）
のようなオキシランの存在下で行なわれる。

酢酸を用いたアセチル化は望ましくは縮合剤例えば、Ｎ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジイミドモジくはＮ−
エチル−Ｎ／−γ−ジメチルアミンプロピルカルボジイ
ミドのようなカルデジイミド、カルブニルジイミダゾー
ルのようなカルがニル化合物、または過塩素酸Ｎ−エチ
ル−５−フェニルイソオキサゾリウムのようなインオキ
サシリウム塩の存在下で行なわれる。

活性エステルは、好都合には例えば上記記載の縮合剤の
存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて
、その場で（ｉｎ　５ｉｔｕ　）生成される別法として
活性エステルは予め製造しておいても良い。

アセチル化反応は水性または非水性反兎媒体中、好都合
には一２０〜１００℃の範囲の温度、例えば−１０〜５
０℃で行なわれる。

式（■）（式中、ＯＲ２およびＲ３はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になってゝＣ＝Ｏを示す）〔以後「
式ｔＵｔの５−ケト化合物」と称する〕の化合物はスト
レプトミセスサーモアルカエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ　ｔｈｅｒｍｏａｒｃｈａｅｎｓｉｓ　）　Ｎ
ＣＩＢ　１２０１５もしくはその変異体を培養し、そし
てこのようにして得られた発酵ブイヨンから、該化合物
を分離することによシ製造され得る。

ストレプトミセス微生物は慣用の方法、すなわち、炭素
、窒素および無機塩から成る同化可能な供給源の存在下
で培養され得る。炭素、窒素および無機物から成る同化
可能な供給源は、例えば英国特許明細’ＶＩＥ　２１６
６４３６号記載の単一または複合養分によって供給され
得る。

ストレプトミセス微生物の培養は、一般に、２０〜５０
℃の温度好ましくは２５〜４０℃で実施され、そして望
ましくは曝気および振動、例えば振と５または攪拌が行
なわれる。培地は最初少量の微生物の胞子形成懸濁液で
植え付けするが、増殖の遅延を避けるため、生物の増殖
型接種物は少量の培養基に生物の胞子形態を植え付け、
そして得られた増殖型接種物を発酵培地に移すかまたは
よシ好ましくは主発酵培地に移す前に、さらに増殖が起
こる１以上の種子ステージに移す。発酵は一般にｐｆ（
５，５〜＆５の範囲で行なわれる。

発酵は２〜１０日間、例えば約５日間かけて行なわれる
。

式＋ＩＩＩの５−ケト化合物はこのようにして得られた
発酵ブイヨンの全体から、慣用の単離および分離法を用
いて分離することができる。

様々な分別法例えば吸着−溶離、沈殿、分別結晶および
溶媒抽出液体−液体分配が、各種紐み合わせて用いられ
る。溶媒抽出互いに非相溶性またはわずかに相溶性であ
る二溶媒間の分配およびクロマトグラフィーが化合物を
分離し、単離するのに最も適当であることがわかった。

これらの手段を用いて、式＋ＩＩ）の５−ケト化合物を
得る適当な方法は英国特許明細書第２１８７７４２Ａ号
に記載されている。

本発明を以下の実施例を用いて詳しく説明するが、これ
らに限定されるものではない。ここで温度は℃で示す。

「ファクターＡ」は、式（■）（式中、Ｒ１はインプロ
ピル基であ、ｊｊ）、ＯＲ２はヒドロキシ基である）の
化合物である。５−ケトファクターＡの製造は、英国特
許明細書第２１８７７４２Ａ号に記載されている。

実施例　１ ５．２３−ジケトファクターＡ 水（２ｍｌ）中、濃硫酸（ｊ、２ｍｌ　）および重クロ
ム酸ナトリウム（１２ｏ＋ｖ）から調製された水冷溶液
を酢酸エチル（４ｍ／）中、５−ケトファクターＡ（２
００■）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１
５ｍＦ）の水冷溶液に、激しく攪拌しながら１５分かけ
て加えた。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥
有機相を蒸発し、ゴム状物をＭｅｒｃｋ　Ｋｅｉｓｅｌ
ｇｅｌ　６０　（２３０〜４００メツシユ、１００１１
１）上、クロマトグラフィーに付すことによシ精製した
。ジクロロメタン中の１０俤酢酸エチルを用いて溶離し
て、標記化合物を淡黄色の泡状物（８６ｆｆ）として得
た。

ＩＨ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌｇ）　６．５７（ｍ、　ＩＨ
）　：　２．５０（ｓ、２Ｈ）　：１．８９　（ｍ　、
　３Ｈ）。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はメチル、エチルもしくはイソプロピル
   基であり、Ｒ＾２は水素原子、メチルもしくはアセチル
   基であり、そしてＲ＾３は水素原子であるか、またはＯ
   Ｒ＾２およびＲ＾３はそれらが結合している炭素原子と
   一緒になつて、▲数式、化学式、表等があります▼基を
   示す） で表わされる化合物を製造するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述で定義した
   通りである） で表わされる化合物を相間移動触媒の下で酸化させ、Ｏ
   Ｒ＾２がヒドロキシ基である式（ I ）の化合物を所望
   する場合には、次いでＯＲ＾２がアセチルオキシ基であ
   る式（ I ）の化合物を脱アセチル化させることを特徴
   とする該化合物の製法。 ２）相間移動触媒がテトラアルキルアンモニウム塩であ
   る請求項１記載の製法。 ３）相間移動触媒がテトラｎ−ブチルアンモニウム塩で
   ある請求項１記載の製法。 ４）重クロム酸ナトリウムまたは重クロム酸ピリジニウ
   ムが酸化剤として用いられる請求項１記載の製法。 ５）反応が鉱酸の存在下で行なわれる請求項１記載の製
   法。 ６）反応がエステル溶媒中で行なわれる請求項１記載の
   製法。