DK167683B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167683B1 DK167683B1 DK504988A DK504988A DK167683B1 DK 167683 B1 DK167683 B1 DK 167683B1 DK 504988 A DK504988 A DK 504988A DK 504988 A DK504988 A DK 504988A DK 167683 B1 DK167683 B1 DK 167683B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- group
- keto
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 167683 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af antibiotiske 23-keto-makrolidforbindel-ser med formlen (I) ,
O
CH, il N
i TI
ir CH3 >{ ,r *’ 7">.s
CHs,,,j<V
* %
I Ή K
S V \c/° ι^Ί 0-kxAcs, H A k3 5 hvor-R1 betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller acetylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom, hvilke forbindelser er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2176182A, eller hvor OR2 og R3 sammen med det carbonatom, hvortil de er 10 bundet, betegner gruppen >C=0, hvilke forbindelser er beskrevet i EP-A 0238258.
Disse forbindelser har antibiotisk, især artti-endoparasi-tisk, anti-ektoparasitisk, anti-fungal, insekticid, nemati-cid og acaricid virkning og er nyttige i bekæmpelsen af 15 parasitter hos dyr og mennesker og i bekæmpelsen af skadelige organismer inden for landbrug, havebrug, skovbrug, sundhedsvæsenet og i lagrede produkter. Forbindelserne kan også anvendes som mellemprodukter i fremstillingen af andre aktive forbindelser.
20 Den foreliggende opfindelse angår en særlig og nyttig syntese af forbindelser med formlen (I) ud fra fermenterede DK 167683 81 2 udgangsmaterialer. Fremgangsmåden er nem at anvende og tilvejebringer forbindelserne med formlen (I) i et godt udbytte.
GB 2176182 og EP 231104 beskriver fremstilling af 23-keto-5 makrolid-forbindelser ved brug af et oxidationsmiddel, men uden brug af faseoverføringskatalysator. De beskrevne fremgangsmåder adskiller sig væsentligt fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af makrolidforbindelser ved en væsentligt længere reaktionstid og en mere ubekvem 10 reaktionstemperatur.
Der tilvejebringes således en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II),
OH
CHS N CHS
i I
15 il o. J'-* * 11 I ohJ^h
Nf CHs or2/ hvor R1 og R3 har de overfor anførte betydninger, og R2' har samme betydning som R2 med det forbehold, at R2' dog ikke kan være hydrogen, oxideres i nærværelse af en faseoverføringskatalysator, hvorefter en dannet forbindelse med 20 formlen (I), hvor OR2 er en acetyloxygruppe, om ønsket deacetyleres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor OR2 er en hydroxygruppe.
DK 167683 B1 3
Reaktionen kan udføres under anvendelse af et oxidations-middel såsom et chrom (VI) oxidationsmiddel, fx natriumeller pyridiniumdichromat.
Eksempler på egnede faseoverføringskatalysatorer, som 5 hensigtsmæssigt kan anvendes med sådanne oxidationsmidler, er tetraalkylammoniumsalte såsom tetra-n-butylammoniumsal-te, fx tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat.
Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et passende opløsningsmiddel, fx en ester såsom ethylacetat, og udføres 10 fortrinsvis i nærværelse af en stærk syre såsom en mineralsyre, fx svovlsyre.
Reaktionen kan udføres ved en temperatur i området fra -80° C til +50° C, fx 0°C.
Deacetylering til dannelse af en forbindelse med formlen 15 (I), hvor OR2 er en. hydroxygruppe, kan udføres ved basisk hydrolyse, fx under anvendelse af natrium- eller kaliumhydroxid i vandig alkohol, eller ved sur hydrolyse, fx under anvendelse af koncentreret svovlsyre i methanol.
Forbindelserne med formlen (II), hvor R1 har den overfor 20 anførte betydning, og hvor OR2' betegner en methoxygruppe, kan opnås under anvendelse af de fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2166436A. Forbindelser med formlen (II), hvor OR2/ betegner en acetyloxygruppe, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 25 5-OH-forbindelser, som også kan fremstilles ved de fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2166436A, under anvendelse af standard acetyleringsfremgangsmåder.
Fx kan acetylering således udføres under anvendelse af et 30 acetyleringsmiddel såsom eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf såsom et acetylhalogenid (fx acetylchlorid), et anhydrid eller en aktiveret ester eller et reaktivt 4 UK Tb/bbb b l derivat af en carbonsyre CH3OCOOH eller thiocarbonsyre CH3OCSOH.
Acetyleringer under anvendelse af acetylhalogenider og anhydrider kan om ønsket udføres i nærværelse af et syre-5 bindende middel såsom en tertiær amin (fx triethylamin, dimethylamin eller pyridin), uorganiske baser (fx calcium-carbonat éller natriumbicarbonat) og oxiraner såsom lavere 1,2-alkylenoxider (fx ethylenoxid eller propylenoxid), som binder hydrogenhalogenid, der frigøres i acetyleringsreak-10 tionen.
Acetylering under anvendelse af eddikesyre udføres fortrinsvis i nærværelse af et kondenseringsmiddel, fx et carbodiimid såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid eller N-ethyl-N'7-dimethylaminopropyl-carbodiimid; en carbonylfor-15 bindelse såsom carbonyldiimidazol; eller et isoxazoliumsalt såsom N-ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.
En aktiveret ester kan hensigtsmæssigt dannes in situ under anvendelse af fx 1-hydroxybenzoetriazol i nærværelse af et kondenseringsmiddel som nævnt ovenfor. Alternativt kan den 20 aktiverede ester være dannet i forvejen.
Acetyleringsreaktionen kan udføres i vandige-eller ikke-vandige reaktionsmedier hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra -20°C til +100°C, fx -10°C til +50°c.
Forbindelserne med formlen (II), hvor OR2 og R2 sammen med 25 det carbonatom, hvortil de er bundet, betegner >C=0 (i det følgende betegnet som '5-ketoforbindelser med formlen (II)'), kan fremstilles ved at dyrke Streptomvces thermoar-chaensis NCIB 12015 eller en mutant deraf og isolere forbindelsen fra den således opnåede fermenteringsvæske.
30 Streptomvces-orcranismen kan dyrkes på konventionelle måder, dvs. i nærværelse af assimilerbare kilder til carbon, nitrogen og mineralsalte. Assimilerbare kilder til carbon, DK 167683 B1 5 nitrogen og mineraler kan tilvejebringes af enten enkle eller komplekse næringsstoffer, fx som beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2166436A.
Dyrkning af Streotomvces-organismen vil normalt blive 5 udført ved en temperatur på fra 20°C til 50°c, fortrinsvis fra 25°C til 40°C, og vil fortrinsvis finde sted med luftning og agitation, fx ved rystning eller omrøring. Mediet kan i første omgang inokuleres med en lille mængde af en sporuleret suspension af mikroorganismen, men for at undgå 10 en vækstforsinkelse kan et vegetativt inokulum af organismen fremstilles ved at inokulere en lille mængde af kulturmediet med organismens sporeform, og det opnåede vegetative inokulum kan overføres til fermenteringsmediet, eller fortrinsvis til ét eller flere podningsstadier, hvor yder-15 ligere vækst finder sted, inden overførelse til hovedfermenteringsmediet. Fermenteringen vil normalt blive udført i pH-området 5,5 til 8,5.
Fermenteringen udføres i en periode på 2-10 dage, fx ca. 5 dage.
20 5-Ketoforbindelserne med formlen (II) kan skilles fra den således opnåede samlede fermenteringsvæske ved konventionelle isolerings- og adskillelsesteknikker. Forskellige fraktioneringsteknikker kan anvendes, fx adsorptionselu-tion, præcipitation, fraktionel krystallisation, opløs-25 ningsmiddelekstraktion og væske-væske-adskillelse, som kan kombineres på forskellige måder. Opløsningsmiddelekstraktion, adskillelse mellem to opløsningsmidler, som er ikke-blandbare eller kun delvist blandbare med hinanden, og chromatografi har vist sig at være bedst egnede til iso-30 lering og adskillelse af forbindelsen. En egnet metode til opnåelse af 5-ketoforbindelserne med formlen (II) under anvendelse af disse fremgangsmåder er beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 2187742A.
DK 167683 B1 6
Opfindelsen illustreres af følgende eksempel.
'Faktor A' er forbindelsen som svarer til en forbindelse med formlen (II), men hvor R1 betegner isopropyl, og hvor OR2 er en hydroxygruppe. Fremstillingen af 5-keto faktor A 5 er beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 2187742A.
Eksempel
5,23-diketo faktor A
En iskold opløsning fremstillet af koncentreret svovlsyre (1,2 ml) og natriumdichromat (120 mg) i vand (2 ml) blev i 10 løbet af 15 min. sat til en iskold opløsning af 5-keto faktor A (200 mg) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (15 mg) i ethylacetat (4 ml) under kraftig omrøring. Efter 1 time blev blandingen fortyndet med ethylacetat, og den organiske fase blev vasket med mættet vandigt natriumhydro-15 genearbonat. Den tørrede organiske fase blev inddampet, og gummiet blev oprenset ved chromatografi over Merck Kie-selgel 60 38-63 μη (230-400 mesh) (100 ml). Eluering med 10% ethylacetat i dichlormethan gav titelforbindelsen som et lysegult skum (86 mg), 5 (CDCL3) omfatter 6,57 (m, IH); 20 2,50 (s, 2H); og 1,89 (m, 3H).
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 23-keto-makrolidforbindelse med formlen (I) ff CHi JL %oCH3 i J Η 'Ίττγ'™3 CH3"h]| S^h * Mi1 S \/b )j»jL I 0 H Ff 3 OR2 5 hvor R1 betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller acetylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom, eller OR2 og R3 sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, betegner gruppen >C=0, 10 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) OH j»3 „ Jn/"3 CH3 Ml „ T% S1 Si V JÆ, II
0-J—ru OR2, hvor R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og R2' har samme betydning som R2 med det forbehold, at R2' dog DK 167683 Bl ikke kan være hydrogen, oxideres i nærværelse af en fase— overføringskatalysator, hvorefter en dannet forbindelse med formlen (I), hvor OR2 er en acetyloxygruppe, om ønsket deacetyleres til dannelse af den tilsvarende forbindelse 5 med formlen (I), hvor OR2 er en hydroxygruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at faseoverføringskatalysatoren er et tetra-alkylammoniumsalt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at faseoverføringskatalysatoren er et tetra-n-butylammoniumsalt.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natrium- eller pyridinium-dichromat anvendes som oxidationsmidlet.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af en mineralsyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et 20 esteropløsningsmiddel. t
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878721374A GB8721374D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | Chemical process |
GB8721374 | 1987-09-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK504988D0 DK504988D0 (da) | 1988-09-09 |
DK504988A DK504988A (da) | 1989-03-12 |
DK167683B1 true DK167683B1 (da) | 1993-12-06 |
Family
ID=10623611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK504988A DK167683B1 (da) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0307222A3 (da) |
JP (1) | JP2635121B2 (da) |
KR (1) | KR960010792B1 (da) |
AU (1) | AU621064B2 (da) |
BR (1) | BR8804665A (da) |
CA (1) | CA1339131C (da) |
DD (1) | DD274223A5 (da) |
DK (1) | DK167683B1 (da) |
GB (1) | GB8721374D0 (da) |
HU (1) | HU202236B (da) |
NZ (1) | NZ226120A (da) |
PT (1) | PT88467B (da) |
ZA (1) | ZA886740B (da) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102453873B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2022-10-12 | 주식회사 더블유에스지 | 열처리 특성이 우수한 강관의 제조방법, 이에 의해 제조되는 강관 |
KR102453881B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2022-10-12 | 주식회사 더블유에스지 | 베벨링 효율이 향상된 스테인리스 스틸 튜브의 가공방법 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE61058B1 (en) * | 1986-01-23 | 1994-09-21 | American Cyanamid Co | Macrolide antibiotics and their preparation |
EP0259779B1 (en) * | 1986-09-12 | 1994-08-10 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (Keto) and 23-imino Derivatives of LL-F28249 Compounds |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721374A patent/GB8721374D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-09 ZA ZA886740A patent/ZA886740B/xx unknown
- 1988-09-09 DK DK504988A patent/DK167683B1/da active
- 1988-09-09 KR KR1019880011659A patent/KR960010792B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 BR BR8804665A patent/BR8804665A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 AU AU22092/88A patent/AU621064B2/en not_active Ceased
- 1988-09-09 PT PT88467A patent/PT88467B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 CA CA000576929A patent/CA1339131C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 HU HU884655A patent/HU202236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 DD DD88319662A patent/DD274223A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 EP EP88308346A patent/EP0307222A3/en not_active Withdrawn
- 1988-09-09 JP JP63224829A patent/JP2635121B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 NZ NZ226120A patent/NZ226120A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ226120A (en) | 1990-01-29 |
KR890005117A (ko) | 1989-05-11 |
DD274223A5 (de) | 1989-12-13 |
DK504988A (da) | 1989-03-12 |
JP2635121B2 (ja) | 1997-07-30 |
CA1339131C (en) | 1997-07-29 |
HU202236B (en) | 1991-02-28 |
HUT48254A (en) | 1989-05-29 |
KR960010792B1 (ko) | 1996-08-08 |
AU621064B2 (en) | 1992-03-05 |
GB8721374D0 (en) | 1987-10-21 |
EP0307222A2 (en) | 1989-03-15 |
AU2209288A (en) | 1989-03-16 |
BR8804665A (pt) | 1989-04-18 |
JPH01156992A (ja) | 1989-06-20 |
PT88467B (pt) | 1992-11-30 |
DK504988D0 (da) | 1988-09-09 |
ZA886740B (en) | 1989-08-30 |
EP0307222A3 (en) | 1989-10-18 |
PT88467A (pt) | 1988-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20120099734A (ko) | 안사미톡신류의 생산 방법 | |
FI76808C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefuroxim-1-acetoxietylester. | |
ES2280739T3 (es) | Procedimiento para preparar 5-androstenos sustituidos en c-7. | |
DK167683B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser | |
JPH01311080A (ja) | リパーゼおよびエステラーゼによるエステル化およびエステル開裂方法 | |
ES2548847T3 (es) | Un enfoque quimio-enzimático para la síntesis de pimecrolimus | |
CS228517B2 (en) | Method for the production of macrolide | |
Oddon et al. | Total synthesis of an aglycone of spiramycin | |
SU860708A1 (ru) | Способ получени стероидов | |
Furumai et al. | STUDIES ON THE BIOSYNTHESIS OF BASIC 16-MEMBERED MACROLIDE ANTIBIOTICS, PLATENOMYCINS. III PRODUCTION, ISOLATION AND STRUCTURES OF PLATENOLIDES I AND II | |
US4933474A (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
EP0096900A1 (en) | Derivatives of macrolide antibiotics | |
CA1321581C (en) | Ring-contracted macrolides | |
CN110172078A (zh) | 19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法 | |
US3947453A (en) | 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
KR850000977B1 (ko) | Omt 및 dmt의 23-모노에스테르 제조방법 | |
US4804749A (en) | 20-O-Acyl-19,20-enolmacrolide antibiotic derivatives | |
CA2653790A1 (en) | Non-animal based lactose | |
US4921978A (en) | Process for the preparation of a macrolide compound | |
JP3078965B2 (ja) | 新規16員環マクロリド誘導体 | |
RU2002113754A (ru) | Способ получения макроциклического лактона | |
GB2080807A (en) | Macrolides | |
JPS63218695A (ja) | 抗生物質M119−aの誘導体 | |
JPH0248596A (ja) | タイロシン誘導体及びその製法 | |
JP2001131184A (ja) | ミルベマイシン27位誘導体 |