JPH1072469A - 新規ミルベマイシン化合物及びその製法 - Google Patents

新規ミルベマイシン化合物及びその製法

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JPH1072469A
JPH1072469A JP22826896A JP22826896A JPH1072469A JP H1072469 A JPH1072469 A JP H1072469A JP 22826896 A JP22826896 A JP 22826896A JP 22826896 A JP22826896 A JP 22826896A JP H1072469 A JPH1072469 A JP H1072469A
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JP
Japan
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compound
group
milbemycin
methyl
general formula
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Application number
JP22826896A
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English (en)
Inventor
Kazuo Sato
佐藤  一雄
Takahiro Tsukiyama
孝弘 築山
Yoshihiro Okamoto
吉弘 岡本
Takeshi Kagasaki
武之 加賀崎
Koichi Nonaka
浩一 野中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた殺ダニ、殺虫若しくは駆虫活性を有する
新規なミルベマイシン化合物及び当該化合物の製造法、
また、既知ミルベマイシン化合物の製造法を開発するこ
とである。 【解決手段】ストレプトミセス属に属する微生物SANK60
286 菌株を好気的に培養することにより、一般式 【化1】 [式中、 R1 :メチル、エチル基、 R2 :水酸基、メトキシ基 R3 :水素原子、水酸基、プロピオニルオキシ基又は2
−メチル−2−ブテノイルオキシ基、 A :水素原子、水酸基、 B :水酸基 A、B:エーテル結合]で表される文献未載の新規なミ
ルベマイシン化合物及びに該ミルベマイシン化合物製造
法を見出すことである。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた殺ダニ、殺
虫若しくは駆虫活性を有する新規なミルベマイシン化合
物及びストレプトミセス属微生物の培養による当該化合
物の製造法に関する。また、既知のミルベマイシン化合
物の製造法に関する。更に詳しくは、新規ミルベマイシ
ン化合物、即ち、ミルベマイシンβ9 、β10、β11、α
22、α23、α24、α25及び該新規ミルベマイシン化合物
の製造法に関する。また、既知ミルベマイシンα20、α
21の製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】ストレプトミセス属のB-41-146菌株から
単離された一群のマクロライド系化合物は、特開昭50-2
9742号公報においてB-41と称され、9種類の化合物が開
示されている。その後、B-41はミルベマイシンとも称さ
れ、類縁の多数の化合物が相次いで発見され、例えば、
特開昭56-32481号、同57-77686号、同57-136585 号の各
公報及びJ.Antibiotics 36巻(1983年)980-990
頁に記載されている。また、16員環マクロライド化合
物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物が特開
昭52-151197 号、同57-59892号、同57-150699 号、同58
-52300号、同61-10589号、同61-118387 号の各公報及び
英国特許公報第2170499 号に開示されている。
【0003】本願発明の新規及び既知ミルベマイシン化
合物を製造するストレプトミセス属に属するストレプト
ミセス ハイグロスコピイカス サブスピーシズ オー
レオラクリモサス(Streptomyces hygroscopicus subs
p. aureolacrimosus )SANK60286 菌株(以下、SANK602
86 株と略称する。)は、その培養液から既に下記一般
式(II)で示される一連のミルベマイシン化合物、即
ち、ミルベマイシンα11、α12、α13、α14、α15を製
造することが特公平7-8871号において開示されている。
【0004】
【化2】
【0005】 更に本願発明の既知化合物である、ミルベマイシンα20
及びミルベマイシンα21は、既に特公平6-72145 号にお
いて半合成的に製造されることが開示されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】優れた殺ダニ、殺虫若
しくは駆虫活性を有する新規なミルベマイシン化合物及
び当該化合物の製造法の開発である。
【0007】
【課題を解決するための手段】本願発明者等は、ストレ
プトミセス属に属する微生物SANK60286 菌株を好気的に
培養することにより、文献未載の新規なミルベマイシン
化合物であるミルベマイシンβ9 、β10、β11、α22
α23、α24、α25及び該ミルベマイシン化合物の製造法
を見出した。また、既知ミルベマイシン化合物であるミ
ルベマイシンα20、α21の製造法も見出し、本願発明を
完成した。
【0008】
【発明の実施の形態】即ち、本願発明は、下記一般式
(I)において、
【0009】
【化3】
【0010】[式中、R1 はメチル基又はエチル基を示
し、R2 は水酸基又はメトキシ基を示し、R3 は、水素
原子、水酸基、プロピオニルオキシ基又は2−メチル−
2−ブテノイルオキシ基を示し、Aは、Bが水酸基を示
すとき、水素原子又は水酸基を示すか、またはAは、B
と結合しエーテル結合を形成する。]で表わされるミル
ベマイシン化合物に関し、更には、式中、R1 、R2
3 、A及びBで表される基が下記(1)乃至(7)で
規定される新規ミルベマイシン化合物及び該化合物のス
トレプトミセス属に属するSANK60286 菌株を好気的に培
養することによる製造法、また、該製造法による下記
(8)及び(9)で規定される既知化合物の製造法を提
供するものである。
【0011】(1)R1 はメチル基を示し、R2 はメト
キシ基を示し、R3 は水素原子を示し、A及びBは水酸
基を示す化合物(化合物1)。
【0012】(2)R1 はエチル基を示し、R2 はメト
キシ基を示し、R3 は水素原子を示し、A及びBは水酸
基を示す化合物(化合物2)。
【0013】(3)R1 はメチル基を示し、R2 は水酸
基を示し、R3 は水素原子を示し、Aは水素原子を示
し、Bは水酸基を示す化合物(化合物3)。
【0014】(4)R1 はメチル基を示し、R2 は水酸
基を示し、R3 はプロピオニルオキシ基を示し、Aは、
Bと結合してエーテル結合を形成する化合物(化合物
4)。
【0015】(5)R1 はエチル基を示し、R2 は水酸
基を示し、R3 はプロピオニルオキシ基を示し、Aは、
Bと結合してエーテル結合を形成する化合物(化合物
5)。
【0016】(6)R1 はメチル基を示し、R2 はメト
キシ基を示し、R3 は水酸基を示し、Aは、Bと結合し
てエーテル結合を形成する化合物(化合物6)。
【0017】(7)R1 はエチル基を示し、R2 はメト
キシ基を示し、R3 は水酸基を示し、Aは、Bと結合し
てエーテル結合を形成する化合物(化合物7)。
【0018】(8)R1 はメチル基を示し、R2 は水酸
基を示し、R3 は2−メチル−2−ブテノイルオキシ基
を示し、Aは、Bと結合してエーテル結合を形成する化
合物(化合物8)。
【0019】(9)R1 はエチル基を示し、R2 は水酸
基を示し、R3 は2−メチル−2−ブテノイルオキシ基
を示し、Aは、Bと結合してエーテル結合を形成してい
る化合物(化合物9)。
【0020】新規ミルベマイシン化合物についてはR
1 、R2 、R3 、A又はBで表わされる置換基の変化に
より以下の名称を与えるものとする[但し、既知化合物
(8)にはα20、(9)にはα21の名称が与えられてお
り、参考のために記載した]。 ──────────────────────────────────── 化合物 ミルベマイシン 番号 化合物の名称 R123 A B ────────────────────────────────── 1 β9 Me OMe H OH OH 2 β10 Et OMe H OH OH 3 β11 Et OH H H OH 4 α22 Me OH OCOC2H5 - O - 5 α23 Et OH OCOC2H5 - O - 6 α24 Me OMe OH - O - 7 α25 Et OMe OH - O - 8 α20 Me OH OCOC(Me)=CHMe - O - 9 α21 Et OH OCOC(Me)=CHMe - O - ──────────────────────────────────── 本願発明のミルベマイシン化合物、即ち、化合物1乃至
化合物9を生産するSANK60286 株の菌学的性質について
は、特公平7-8871号公報に詳しく記載されている。その
SANK60286 株は1986年( 昭和61年)10月18日に通産省工
業技術院生命工学工業技術研究所に国際寄託されてお
り、その微生物番号は微工研条寄第1190号(FERM- BP-1
190 )である。
【0021】周知の通り、放線菌は自然界において、ま
た人工的な操作(例えば、紫外線照射、放射線照射、化
学薬品処理等)により、変異を起こしやすく、本願発明
のSANK60286 株もこの点は同じである。
【0022】本発明にいうSANK60286 株はそのすべての
変異株を包含する。すなわち、本願発明では本願発明の
ミルベマイシン化合物を生産し、 SANK60286株及びその
変異株と明確に区別されない菌は、全てSANK60286 株に
包含される。
【0023】本願発明のミルベマイシン化合物は SANK6
0286株を適当な培地で培養し、それから採取することに
よって得られる。
【0024】栄養源としては、従来ストレプトミセス属
の菌の培養に利用されている公知のものが使用できる。
例えば、炭素源としてはグルコース、シュークロース、
でんぷん、グリセリン、水飴、糖みつ、大豆油などが使
用できる。また窒素源としては、大豆油、小麦はいが、
肉エキス、ペプトン、酵母菌体、コーンスチープリカ
ー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム等を使用しう
る。このほか必要に応じて、炭酸カルシウム、食塩、塩
化カリ、リン酸塩等の無機塩類を添加するほか、菌の発
育を助け、本願発明のミルベマイシン化合物の生産を促
進するような無機及び有機物を適当に添加することがで
きる。
【0025】培養法としては、一般の微生物代謝産物を
生産する方法と同じく、液体培養法、特に深部培養法が
最も適している。培養は、好気的条件下で行われ、培養
に適当な温度は、22-30 ℃であるが、多くの場合28℃付
近で培養する。
【0026】本願発明のミルベマイシン化合物の生産は
振とう培養、タンク培養ともに5-15日で最高値に達す
る。
【0027】本願発明のミルベマイシン化合物の検定に
あたっては次の方法が用いられる。すなわち培溶液2ml
を試験管にとり、98% メタノール8ml を添加、振とうし
て抽出し、遠心分離する。得られた分離液を、高速液体
クロマトグフィー(NOVA-PAKC18 3.9X150mm 、アセトニ
トリルーメタノールー水(8:8:5) 1.5ml/min )で分析
し、該ミルベマイシン類を検定、定量した。
【0028】本願発明のミルベマイシン化合物を培養液
から採取するにあたっては、活性炭、アルミナ、シリカ
ゲル、ダイヤイオンHP-20 などの吸着剤、アビセル、ろ
紙などの固定剤、イオン交換樹脂、イオン交換ゲルろ過
剤などが使用されうるが、より具体的な採取方法を次に
示す。
【0029】培養物を、けいそう土などのろ過助剤を用
いてろ別し、ここで得られたケーキをメタノールで抽出
することにより、目的物を含んだメタノール液が得られ
る。これに水を加えた後、n-ヘキサンで転溶し、得られ
た抽出液を減圧濃縮することにより、目的物を含んだオ
イル状の粗生成物が得られる。これをシリカゲルカラム
に吸着させ、n-ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メタ
ノール及びエタノールなどの有機溶媒の混合物で、不純
物の洗浄と目的物の溶出を行なう。目的物は、さらに種
々の担体と溶媒を組み合わせて、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィーなどを用いて、単離、精製する。得られた
化合物の構造は、種々のスペクトルの解析によって決定
される。特に、本願発明の化合物2(ミルベマイシンβ
10)の構造を確認するために、下記の合成法により、化
合物(III)よりの製造を試みた。
【0030】
【化4】
【0031】その結果、本願発明で製造される化合物2
(ミルベマイシンβ10)と、上記合成法によって製造さ
れた化合物(V)の物理化学的性状は一致した。なお、
出発物質である化合物(III)は、特開昭58-155095
号公報に記載されたミルベマイシンα3 として公知の化
合物である。
【0032】本発明を実施例により具体的に説明する。
【0033】
【実施例】
【0034】
【実施例1】シュクロース1%、ポリペプトン0.35% およ
びK2HPO4 0.05% を含有する前培養培地20mLを含む200m
L 容三角フラスコにSANK60286 株を一白金耳接種し、72
時間28℃培養を行い、第一種培養とした。この200mL 容
三角フラスコ一本を上記の前培養培地500mL を含む2L容
三角フラスコに接種し、24時間28℃で培養を行い第二種
培養とした。この2L容三角フラスコ一本を30L 容ジャー
ファメンターに移植した。ジャーファメンターには、シ
ュクロース9%、デキストリン3%、大豆粉1.1%、綿実かす
1.1%、スキムミルク1.1%、K2HPO4 0.1%、FeSO4・7H2O
0.01% 、CaCO30.25% を含有する培地20L を仕込み、pH
を7.2 〜7.5 に調製し、十分に滅菌しておいた。培養期
間中は、28℃、内圧0.5kg/cm2 に保持した。12日間培
養後、培養物25L のpHを硫酸で3とし、セライト1.25Kg
を加えて加圧ろ過すると約3.6Kg のケーキが得られた。
これを30L の90% メタノールで抽出、ろ過し、得られた
メタノール溶液29L に水19L を加え、30L のn−ヘキサ
ンで2回抽出した。得ららたn−ヘキサン相を40−45℃
水浴中で(以下、低温浴中で)減圧濃縮(以下、濃縮)
すると124.8 gのオイルが得られた。
【0035】124.8 gのオイルをn−ヘキサンに溶解
し、あらかじめ1250gのシリカゲル(メルク社製)をn
−ヘキサンで平衡化してあるカラムに吸着させ、次いで
n−ヘキサン:アセトン(97.5:2.5 、95:5 および9
0:10)溶液で順次溶出した。この結果、化合物1乃至
化合物9を含有するフラクションを得た。これを低温浴
中で濃縮し、36.3gの乾固物を得た。
【0036】該36.3gの乾固物に800mL のメタノールを
加え溶解した後、分取用逆相高圧液体クロマトグラフ
(以下、HPLC){YMC ODS(15/30)、直径100mm X500mm
、( 株) ワイエムシイ社製}に4回に分けて供与し、
アセトニトリル:水(75:25)溶液を用いて、200mL /
分の流速で溶出した。この結果、化合物1乃至化合物9
のそれぞれを主に含有するフラクション9個を得た(以
下、化合物1を主に含有するフラクションを化合物1−
フラクション、化合物2を主に含有するフラクションを
化合物2−フラクション、−−−と称し、実施例2〜9
で使用した。)化合物8−フラクション19L に、19L の
水を加えた後、n−ヘキサン:酢酸エチル(1:1)溶
液で抽出し、抽出物を低温浴中で濃縮すると16.2g の乾
固物を得た。これに、ジクロルメタンを加え溶解し、シ
リカゲル32g とともに濃縮、乾固した。この乾固物をあ
らかじめnーヘキサンで平衡化してある290gのシリカゲ
ルカラムに重層し、n−ヘキサン:アセトン(97.5:2.
5 、95:5 および90:10)溶液で溶出し、化合物8を含
有するフラクションを得た後、低温浴中で濃縮し7.9gの
乾固物を得た。7.9gの乾固物に25mlのメタノールを加え
溶解した後、一夜室温で静置し析出した結晶様物質をろ
別し、得られたろ液25mLを分取用逆相HPLCに2回に分け
て供与し、アセトニトリル:水(60:40)溶液を用い
て、200mL /分の流速で溶出し、化合物8を含むフラク
ション5Lを得た。
【0037】このフラクション5Lに5Lの水を加えた後、
n−ヘキサン:酢酸エチル(1:1)溶液で抽出し、低
温浴中で濃縮し、0.43g の乾固物を得た。これに、ジク
ロルメタンを加え溶解し、シリカゲル0.8gとともに低温
浴中で濃縮、乾固し、この乾固物をあらかじめnーヘキ
サンで平衡化してある7.8gのシリカゲルカラムに重層
し、n−ヘキサン:アセトン(97.5:2.5 、95:5 およ
び90:10)溶液各180mLで溶出したフラクションを低温
浴中で濃縮すると化合物8(ミルベマイシンα20)を33
0mg の乾固物として得た。
【0038】本物質の分析用逆相HPLC[ NOVA-PAK C1
8 0.39X150mm、アセトニトリルーメタノールー水(8:
8:5) 1.5ml/min ]によるリテンションタイム(以
下、Rt)は、9.9 分であった。
【0039】NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.90
(1H, dd, J=1.3, 7.2Hz), 5.65-5.95 (3H, m), 5.25-
5.50 (2H,m), 5.00 (1H, m), 4.65-4.85 (4H, m), 4.50
(1H,m), 4.00 (1H, d, J=6.2Hz), 3.55 (1H, m), 3.15
-3.40 (2H, m), 1.79-1.85 (6H, m), 1.53 (3H, br.s),
1.14 (3H, d, J=6.3Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 0.8
3 (3H,d, J=6.4Hz), 0.70-2.70 (14H, m). Mass(EI) (M/Z): 626(M+).
【0040】
【実施例2】実施例1で得られた化合物9−フラクショ
ン15L を実施例1と同様の方法により処理し、化合物9
(ミルベマイシンα21)230mg が乾固物として得られ
た。
【0041】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=14.1分。
【0042】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.90
(1H, s), 5.65-5.90 (3H, m), 5.25-5.50 (2H, m), 4.6
0-5.05 (5H, m), 4.48 (1H, m), 4.11 (1H, s), 3.98
(1H,d, J=6.2Hz), 3.55 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.05
(1H, m), 2.75 (1H, d, J=7.5Hz), 2.42 (1H, m), 1.85
(6H, m), 1.52 (3H, br.s), 0.98 (6H, m), 0.80 (3H,
d,J=6.4Hz), 0.70-2.30 (15H, m). Mass(EI) (M/Z): 640 (M+), 540.
【0043】
【実施例3】実施例1で得られた化合物1−フラクショ
ン15L を実施例1と同様の方法により処理し、化合物1
(ミルベマイシンβ9 )248mg が乾固物として得られ
た。
【0044】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=6.3分。
【0045】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.46
(1H, d, J=10.9Hz), 6.30 (1H, dd,J=10.9, 14.6Hz),
5.40 (1H,dd, J=9.6, 14.6Hz), 5.32 (1H, m), 5.27 (1
H, m), 4.82 (1H, dd, J=4.5, 9.8Hz), 4.25 (2H, m),
4.02 (2H,s), 3.83 (1H, s),3.75 (1H, m), 3.55 (1H,
m), 3.45 (3H, s), 3.33 (1H, br.s), 3.24 (1H, dd, J
=6.4, 9.8Hz), 2.50 (1H, m), 2.13-2.26 (3H, m), 1.8
1-1.90 (2H, m), 1.78 (3H, br.s), 1.65-1.74 (2H,
m), 1.60(3H, br.s), 1.33-1.58 (4H, m), 1.29(1H,
m), 1.10 (3H, d, J=6.4Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6Hz),
0.82 (1H,d, J=6.6Hz), 0.72 (1H, m). Mass(EI) (M/Z): 560 (M+).
【0046】
【実施例4】実施例1で得られた化合物2−フラクショ
ン50L を実施例1と同様の方法により処理し、化合物2
(ミルベマイシンβ10)が560mg 得られた。
【0047】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=9.0分。
【0048】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.47
(1H, d, J=10.9Hz), 6.32(1H, dd,J=10.9, 14.5Hz), 5.
45 (1H, dd, J=9.8, 14.5Hz), 5.28-5.40 (2H, m), 4.8
0 (1H, m), 4.16-4.36 (2H, m), 4.02 (2H, br.s), 3.8
3 (1H, s),3.75 (1H, m), 3.51-3.72 (1H, m), 3.45 (3
H, s), 3.33 (1H, br.s), 3.04 (1H, dt, Jd=9.5Hz,Jt=
2.5Hz),2.48 (1H, m), 2.13-2.25 (3H, m), 1.82-1.91
(2H, m), 1.78 (3H,br.s), 1.62-1.73 (2H, m), 1.60
(3H, s), 1.42-1.57 (4H, m), 1.22-1.40 (3H, m), 1.0
3 (3H, d, J=6.4Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 0.81 (1
H, d,J=6.7Hz), 0.70 (1H, m). Mass(EI) (M/Z): 574 (M+), 556. Mass(FAB) (M/Z): 7
24 (M++H++149(トリエタノールアミン)), 706.
【0049】
【実施例5】実施例1で得られた化合物3−フラクショ
ン18L を実施例1と同様の方法により処理し、化合
物3(ミルベマイシンβ11)が310mg 得られた。
【0050】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=9.2分。
【0051】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.06-
6.29 (2H, m), 5.36-5.50 (2H, m),5.27 (1H, m), 4.85
(1H, br.d, J=8.2Hz), 4.46 (1H, br.s), 4.05 (1H,
s),3.86 (1H, d, J=3.9Hz), 3.75 (1H, dd, J=2.3, 4.6
Hz),3.60 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J=6.3, 9.7Hz), 2.4
6-2.53 (2H, m), 2.20-2.33 (3H, m), 1.92 (3H, s),1.
84-2.04 (2H, m), 1.82 (3H, br.s), 1.67-1.78 (2H,
m), 1.63 (3H, br.s),1.22-1.60 (5H, m), 1.10 (3H,d,
J=6.3Hz), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 0.82 (3H, d, J=
6.6Hz), 0.81 (1H, m). Mass(EI) (M/Z): 530 (M+), 512.
【0052】
【実施例6】実施例1で得られた化合物4−フラクショ
ン8Lを実施例1と同様の方法により処理し、化合物4
(ミルベマイシンα22)が80mg得られた。
【0053】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=6.9分。
【0054】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.70-
5.84 (3H, m), 5.34-5.45 (2H, m),5.00 (1H, t, J=7.5
Hz),4.64-4.82 (4H, m), 4.48 (1H, d, J=5.6Hz), 3.99
(1H, d, J=5.6Hz), 3.51-3.65 (1H, m), 3.24-3.32 (2
H,m), 2.40 (1H, m), 2.38(2H, dd, J=7.5, 15.0Hz),
2.20-2.26 (3H, m), 1.99 (1H, dd, J=3.7, 11.8Hz),1.
82-1.91 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.25-1.68 (6H, m),
1.15 (3H, d, J=7.5Hz), 1.14 (3H, d, J=4.8Hz), 1.00
(3H, d, J=6.7Hz), 0.88 (1H, m), 0.83 (3H, t, J=6.
7Hz). Mass(FAB) (M/Z): 750 (M++H++149(トリエタノールアミ
ン)), 676. Mass(EI) (M/Z): 600 (M+), 526.
【0055】
【実施例7】実施例1で得られた化合物5−フラクショ
ン11L を実施例1と同様の方法により処理し、化合物5
(ミルベマイシンα23)が178mg 得られた。
【0056】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=9.6分。
【0057】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.73-
5.86 (3H, m), 5.33-5.45 (2H, m),4.97 (1H, t, J=7.1
Hz),4.64-4.81 (4H, m), 4.48 (1H, t, J=5.7Hz), 4.12
(1H, br.s), 3.98 (1H, d, J=5.7Hz), 3.51-3.65 (1H,
m),3.32 (1H, m), 3.08 (1H, dt, Jd=9.1Hz, Jt=2.5H
z), 2.66 (1H, d, J=5.7Hz), 2.37 (2H, dd, J=7.7,15.
2Hz), 2.33-2.45 (1H, m), 2.12-2.26 (3H, m), 1.99-
2.04 (1H, m), 1.57-1.92 (4H, m), 1.53 (3H,br.s),
1.26-1.48 (6H, m), 1.15 (3H, t, J=7.7Hz), 1.00 (3
H, d, J=6.9Hz), 0.98 (3H, t, J=6.9Hz), 0.91 (1H,
m), 0.82 (3H, d, J=6.3Hz). Mass(FAB) (M/Z): 764 (M++H++149(トリエタノールアミ
ン)). Mass(EI) (M/Z): 614 (M+), 540.
【0058】
【実施例8】実施例1で得られた化合物6−フラクショ
ン5Lを実施例1と同様の方法により処理し、化合物6
(ミルベマイシンα24)が70mg得られた。
【0059】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=5.4分。
【0060】NMR (200MHz, CDCl3)δ(ppm): 5.65-5.
85 (3H, m), 5.30-5.50 (2H, m), 5.00 (1H, t, J=7.3H
z),4.15-4.30 (3H, m), 4.05 (1H, d, J=5.5Hz), 3.53
(3H,s), 3.40-3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.25 (1H,
dd, J=6.4, 9.7Hz), 2.40 (1H, m), 1.53 (3H, br.s),
1.14 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 0.82
(3H, d, J=6.4Hz) 0.70-2.30 (12H, m).
【0061】
【実施例9】実施例1で得られた化合物7−フラクショ
ン5Lを実施例1と同様の方法により処理し、化合物7
(ミルベマイシンα25)が78mgが得られた。
【0062】分析用逆相HPLC(実施例1と同条件):Rt
=7.4分。
【0063】NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.67-
5.85 (3H, m), 5.30-5.45 (2H, m),4.96 (1H, t, J=6.8
Hz),4.70 (1H, d, J=14.0Hz), 4.63 (1H, d, J=14.0H
z), 4.12-4.30 (3H, m), 4.05 (1H, d, J=5.6Hz), 3.55
(1H, m), 3.53 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.05 (1H,
m), 2.42 (1H, m), 1.53 (3H, br.s), 1.00 (3H, d, J=
6.6Hz), 0.98 (3H, t, J=7.6Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4H
z) 0.80-2.30 (15H, m). Mass(FAB) (M/Z): 722 (M++H++149(トリエタノールアミ
ン)). Mass(EI) (M/Z): 572 (M+), 554.
【0064】
【参考例1】化合物IV(27−オキソミルベマイシンα4 クロム酸 4.7g(46.9mmol)のピリジン溶液に、化合物I
II(ミルベマイシンα4 )3.0g(5.4mmol) のピリジン
溶液を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルと希塩酸の混合溶液にあけて、セライトでろ過し
た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4) 、濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、目的物を含んだ粗生成物を1.69g 得た。この粗生
成物を高速液体クロマトグラフィー(YMC-Pack ODS(I-1
0) 500X30mm, アセトニトリル/水 9:1 15ml/min)
で更に精製して、目的物を0.75g(24.4%)得た。更に、原
料を0.41g(13.7%)回収し、5−O−ホルミル−27−オ
キソミルベマイシンA4 を副生成物として0.2g(6.5%)得
た。
【0065】化合物IV(27−オキソミルベマイシン
α4 ):NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.28 (1H,
dd, J=11.3, 14.9Hz), 6.53 (1H, d, J=11.3Hz), 5.87
(1H, dd, J=9.7, 14.9Hz), 5.70 (1H, m), 5.49 (1H,
m), 5.00 (1H,m), 4.66 (1H, s), 4.33 (1H, d, J=5.6H
z), 4.01 (1H, d, J=5.6Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.42
(3H, s), 3.08 (1H, dt, Jd=9.7Hz, Jt=2.8Hz),2.62
(1H, m), 1.92 (3H, br.s), 1.57 (3H, br.s), 0.99-1.
03 (6H, m), 0.81(3H, d, J=6.4Hz), 0.88-2.30 (15H,
m). Mass(FAB) (M/Z): 720 (M++H++149(トリエタノールアミ
ン)), 686.5−O−ホルミル−27−オキソミルベマイシンα4
NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.09(1H, s), 7.2
6 (1H, dd, J=11.3, 14.9Hz), 6.55 (1H, d, J=11.3H
z), 5.91(1H, dd, J=10.1, 14.9Hz), 5.79(1H, br.s),
5.69 (1H, d, J=6.5Hz), 5.50 (1H, m), 5.00 (1H, m),
4.69 (1H, s), 4.44 (1H, d, J=6.5Hz), 3.62 (1H,
m), 3.50 (1H, m), 3.08 (1H, dt, Jd=9.3Hz, Jt=2.4H
z), 2.68 (1H, m), 1.94 (3H, br.s), 1.53(3H, br.s),
1.03 (3H, d,J=6.4Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2Hz), 0.83
(3H, d, J=6.4Hz), 0.89-2.30 (15H,m). Mass(FAB) (M/Z): 734 (M++H++149(トリエタノールアミ
ン)), 688.
【0066】
【参考例2】化合物V(化合物2及びミルベマイシンβ10と同一物 ) 27−オキソミルベマイシンα4 450mg(0.088mmol)のト
ルエン溶液に、ジイソブチルアルミナムヒドリドのテト
ラヒドロフラン溶液(1mol 溶液)0.264mlを室温で加え、
1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにあけて、更に希
塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した.抽出液を乾燥
(MgSO4) 、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、目的物を16.7mg(33.1%) 得た。更
に、原料を25.2mg(50%) 回収した.
【0067】
【製剤】本発明の化合物を農園芸用に供するには、担体
及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として通
常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、
水もしくは油性懸濁液、エアゾール等の組成物に調製さ
れて使用される。
【0068】種々の剤型に調製された本発明の組成物
を、例えば、果樹園又は畑地において有害昆虫、ハダニ
類の寄生した農作物又は家畜に散布するときは、有効成
分濃度として0.5-100ppmを農作物の茎葉、土壌又は家畜
に処理することにより、有効に防除することができる。
【0069】本発明の化合物を動物及び人における駆虫
剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与
することができる。飲料は普通ベントナイトのような懸
濁剤及び湿潤剤、又はその他の賦形剤と共に適当な非毒
性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散剤である。一
般に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活
性化合物を0.01-0.5重量% 、好適には0.01-0.1重量% を
含有する。
【0070】本発明の化合物を動物飼料によって投与す
る場合は、それを飼料に均質に分散させるか、トップド
レッシングとして使用されるか、又はペレットの形態と
して使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成する
ためには、最終飼料中に活性化合物を0.0001-0.02%を含
有している。
【0071】また、本発明の化合物を液体担体賦形剤に
溶解又は分散させた物は、胃内、筋肉内、気管内又は皮
下に注射することによって、非経口的に動物に投与する
ことができる。非経口投与のために、活性化合物は好適
には落花生油、綿実油のような適当な植物油と混合す
る。このような処方は、一般に活性化合物を0.05-50 重
量% 含有する。
【0072】本発明の化合物は又、ジメチルスルホキシ
ド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混合すること
によって局所的に投与しうる。この製剤はスプレー又は
直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用され
る。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量
は、治癒される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度
によってきまるが、一般に動物体重1Kg 当たり約0.01-1
00mg、好適には0.5-50mgを経口投与することによって得
られる。このような使用量は一度に又は分割した使用量
で、1ー5日のような比較的短期間にわたって与えられ
る。
【0073】
【発明の効果】本発明の化合物は、果樹、野菜及び花卉
に寄生するナミハダニ類(Tetranychus) 、リンゴハダニ
やミカンハダニ(Panonychus)及びサビダニ等の成虫及び
卵、動物に寄生するマダニ科(Ixodidae)、ワクモ科(Der
manysside)及びヒゼンダニ科(Sarcoptidae) 等に対して
優れた殺ダニ活性を有している。更に、ヒツジバエ(Oes
trus) 、キンバエ(Lucilia) 、ウシバエ(Hypoderma) 、
ウマバエ(Gautrophilus)等及びのみ、しらみ等の動物や
鳥類の外部寄生虫;ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫;そ
の他アブラ虫、コナガ、鱗翅目害虫等の各種農園芸害虫
に活性がある。
【0074】本発明の化合物は、更にまた根こぶ線虫(M
eloidogyne) 、マツノザイセンチュウ(Bursaphelenchu
s) 、ネダニ(Phizoglyphus)等に対しても活性がある。
【0075】本発明の化合物は動物および人間の内部寄
生虫に対しても優れた活性を有している。特にぶた、ひ
つじ、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜及びペ
ットに感染する線虫のほか、フィラリア科(Filariidae)
やナタリア科(Setariidae)の寄生虫、人間の消化管、血
液又は他の組織及び臓器に見出される寄生虫にたいして
も有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:465) (72)発明者 加賀崎 武之 福島県いわき市泉町下川字大剱389−4 三共株式会社内 (72)発明者 野中 浩一 福島県いわき市泉町下川字大剱389−4 三共株式会社内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記一般式(I)において、 【化1】 [式中、R1 はメチル基又はエチル基を示し、R2 は水
    酸基又はメトキシ基を示し、R3 は、水素原子、水酸
    基、プロピオニルオキシ基又は2−メチル−2−ブテノ
    イルオキシ基を示し、Aは、Bが水酸基を示すとき、水
    素原子又は水酸基を示すか、またはAは、Bと結合しエ
    ーテル結合を形成する。]で表わされるミルベマイシン
    化合物。
  2. 【請求項2】一般式(I)において、R1 はメチル基を
    示し、R2 はメトキシ基を示し、R3 は水素原子を示
    し、A及びBは水酸基を示す[請求項1]に記載の化合
    物(化合物1)。
  3. 【請求項3】一般式(I)において、R1 はエチル基を
    示し、R2 はメトキシ基を示し、R3 は水素原子を示
    し、A及びBは水酸基を示す[請求項1]に記載の化合
    物(化合物2)。
  4. 【請求項4】一般式(I)において、R1 はメチル基を
    示し、R2 は水酸基を示し、R3 は水素原子を示し、A
    は水素原子を示し、Bは水酸基を示す[請求項1]に記
    載の化合物(化合物3)。
  5. 【請求項5】一般式(I)において、R1 はメチル基を
    示し、R2 は水酸基を示し、R3 はプロピオニルオキシ
    基を示し、Aは、Bと結合してエーテル結合を形成する
    [請求項1]に記載の化合物(化合物4)。
  6. 【請求項6】一般式(I)において、R1 はエチル基を
    示し、R2 は水酸基を示し、R3 はプロピオニルオキシ
    基を示し、Aは、Bと結合してエーテル結合を形成する
    [請求項1]に記載の化合物(化合物5)。
  7. 【請求項7】一般式(I)において、R1 はメチル基を
    示し、R2 はメトキシ基を示し、R3 は水酸基を示し、
    Aは、Bと結合してエーテル結合を形成する[請求項
    1]に記載の化合物(化合物6)。
  8. 【請求項8】一般式(I)において、R1 はエチル基を
    示し、R2 はメトキシ基を示し、R3 は水酸基を示し、
    Aは、Bと結合してエーテル結合を形成する[請求項
    1]に記載の化合物(化合物7)。
  9. 【請求項9】ストレプトミセス属に属するSANK60286 菌
    株を好気的に培養し、[請求項2]乃至[請求項8]に
    記載のミルベマイシン化合物を製造することを特徴とす
    る新規なミルベマイシン化合物の製造法。
  10. 【請求項10】ストレプトミセス属に属するSANK60286
    菌株を好気的に培養し、一般式(I)において、R1
    メチル基を示し、R2 は水酸基を示し、R3 は2−メチ
    ル−2−ブテノイルオキシ基を示し、Aは、Bと結合し
    てエーテル結合を形成する化合物(化合物8)及び一般
    式(I)において、R1 はエチル基を示し、R2 は水酸
    基を示し、R3 は2−メチル−2−ブテノイルオキシ基
    を示し、Aは、Bと結合してエーテル結合を形成する化
    合物(化合物9)を製造することを特徴とする既知ミル
    ベマイシン化合物の製造法。
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