DD272854A1 - Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten(20s)-20-aryl-sulfonylmethyl-pregna-5,7-dienen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3b-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregna-5,6-dienen der allgemeinen Formel 1, in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aroyl und Silyl und R2 Aryl bedeuten. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen dienen als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere zur Synthese von Steroidwirkstoffen mit calciumstoffwechselregulierenden Eigenschaften. Als Ausgangsprodukte werden 3b-substituierte(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregn-5-en-7-one der allgemeinen Formel 2, in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, die mit p-Tosylhydrazin in die entsprechenden p-Tosylhydrazone der allgemeinen Formel 3, in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ueberfuehrt und anschliessend mit Lithiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden 5,7-Diensteroiden der allgemeinen Formel 1, in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden.
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregna-5,7-dienen der allgemeinen Formel 1 (Formelschema), in der R' Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aroyl und SiIyI und R2 Aryl bedeuten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dienen als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere zur Synthese von Steroidwirkstoffen mit calciumstoffwechselregulierenden Eigenschaften.
Es ist oekannt, daß man 3ß-substituierte(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregna-5,7-diene der allgemeinen Formel 1 (Formelschema), in der R' und R2 die oben genannten Bedeutungen be '♦" aus 3ß-substituierten Cholesta-5,7,22-trienen erhalten kann. Hierzu muß zunächst das 5,7-Dien-System durch Umsete mit Phthalazin-1,4-dion (DD-WP 247008) oder 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-1,'i-dion (EP-PS 0045524} zum entsprechenden Azd-Diels-Alder-Addukt geschützt werden. Anschließend erfolgt Ozonolyse der 22,23-Doppelbindung und Reduktion des Ozonids zum 5,7-diengeschützten 22-Alkohol.
Überführung des 22-Alkohols in die entsprechenden 22-Halogen oder 22-Alkylsulfonyloxyverbindungen, Umsetzung mit einem Sulfinsäuresalz und Regenerierung des 5,7-Diensystems führt schließlich zu den 3ß-substituierten-(20 S)-20-Arylsulfony 'oiothylpregna-5,7-dienen (DD-WP 247008).
Diese Verfahrensweise ist durch eine vielseitige Synthesefolge gekernzeichnet, was sich nachteilig auf die Gesamtausbeute auswirkt. Weiterhin ist die Anwendung von Schutzgruppen erforderlich und für die Gewinnung der Zwischenprodukte und des Zielproduktes sind aufwendige Reinigungsoperationen erforderlich.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, t js gut zugänglichen 3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregn-5-en-7-onen der allgemeinen Formel 2 (Formelschema), in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutung besitzen, die durch Allyloxidation von (20S)-20-Arylthiomethyl-pregn-5-enen nach einem älteren Recht erhältlich sind entsprechende 3ß-substituierte(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregna-5,7-diene der allgemeinen Formel 1 (Formelschema), in der R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf kürzerem Syntheseweg mit entscheidend verbesserter Ausbeute und unter Umgehung von aufwendigen Reinigungsoperationen gegenüber dem bekannten Verfahren herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Überführung von 3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregn-5-en-7-onen der allgemeinen Formel 2 (Formelschema), in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in 3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregna-5,7-diene der allgemeinen Formel 1 (Formelschema), in der R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anzugeben.
Erfindungsgemäß werden 3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfon/lmethyl-pregna-5,7-diene der allgemeinen Formei 1 (Formelschema), in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch hergestellt, daß man gut zugängliche 3ß-substituierte(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregn-5-en-7-one der allgemeinen Formel 2 (Formelschema), in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zunächst mit p-Tosylhydrazin in organischen Lösungsmitteln unter Lichtausschluß zu entsprechenden Tosylhydrazonen der allgemeinen Formel 3 (Formelschema), in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen bositzen, umsetzt.
Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise Methanol, Tetrahydrofuran, Benzen und Toluen odar Gemische davon verwendet. Die Reaktion wird zwischen +5O0C und +11O0C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, durchgeführt.
Erfindungsgemäß werden schließlich die Tosylhydrazone der allgemeinen Formel 3 (Formelschema), in der R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in die 3ß-substituierten(20S)-20-Alkylsulfonylmethyl-pregna-5,7-diene der allgemeinen Formel 1 (Formelschema), in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit Lithiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Toluen, Benzen oder Tetrahydrofuran bzw. Gemischen davon überführt.
Die Reaktion wird unter Ausschluß von Luftsauerstoff bei Temperaturen zwischen +203C und 110°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsir/ielgemisches, durchgeführt.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 (20S)-3ß-Acetyloxy-20-benzensulfonylmethyl-pregn-5,7-dien
a) (20S)-3ß-Acetyloxy-20-benzensulfonylmethyl-pregn-5-en-7-on-p-toluensufonylhydrazon
In einem Reaktionskolben werden 5g (20 S)-3ß-Acetyloxy-20-benzensulfonylmethyl-pregn-5-en-7-on in 250 ml Tetrahydrofuran (über Natriumhydrid destilliert; Wassergehalt 0,12%) gelöst. Danach versetzt man mit 4,12 g p-Tosylhydrazin (umkristallisiert aus wäßrigem Methanol) und erwärmt den Ansatz insgesamt 20 S'unden unter Rühren, Lichtausschluß und Argon im Ölbad am Rückfluß.
Nach Ablauf dieser Reaktionszeit ist das Ausgangsmaterial vollständig in das entsprechende Tosylhydrazon überführt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung im Vakuumrotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der resultierende Rückstand säulenchromatografisch vom überschüssigen p-To^ylhydraziri getrennt. Die Chromotagrafie erfolgt am Kieselgel (Korngröße 0,065-0,2mm) mit einem Benzen-Essigester-Gemisch (80:20).
Man erhält einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 6,31 g bis 6,64g (95 bis 100 Stoffmengenanteile in %) C37H48N2O8S (680,94) NMR (δ, ppm, CDCI3): 0,59 (3H, S, 18-CH3); 1,03 (3H, S, 19-CH3); 1,17 (3H, d, 21-CH3! (J = 7Hz); 1,99 (3H, S, 3-OCOCH3); 2,37 (3H, 8,-SO2C6H4CH3); 4,56 (1H, m, 3α·Η) (HB = 24Hz); 5,97 (1H, S, 6-Hj; 7,10 bis 8,00 (9H, m,-SO2C6H1 und-SO2C6H4CH3).
b) (20Sj-3ß-Acetyloxy-2C-benzensulfonylmethyl-pregna-5,7-dien
Man löst 6,64g (20S)-3ß-Acetyloxy-20-benzensulfonylmethyl-pregn-5-en-7-on-,J-toluen-sulfonylhydreOn in 660ml absolutem und luftsauerstofffreiem Toluen (über Lithiumhydrid destilliert und das Destillat 15 Minuten mit Argon begast).
Danach gibt man innerhalb von 5 Minuten portionsweise 3,70g L ithiumhydrid zu und erwärmt den Ansatz eine Stunde unter Argon im Ölbad unter Rückfluß.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird vom überschüssigen Lithiumhydrid abfiltriert, der Filterrückstand mit Toluen nachgewäschen und das Filtrat nach Waschen mit Wasser ir.i Vakuumrotationsverdampfer bei einer Bfidtemperatur von 6O0C zur Troc!:ne eingeengt und der Rückstand aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Man erhält (20S)-3ß-Acetyloxy-20-beri-ensulfonylmethyl-pregna-5,7-dien.
Ausbeute: 3,38g (70 Stoffmengenanteile in %)
Schmelzbereich: 180 bis 19O0C (Z)
UV: ε272 = 12375; ε282 = 12250; C294 = 6750 (Methanol)
C30H40O4S (496,71)
NMR (δ, ppm, CDCI3): 0,575 (1H, S, 18-CH3); 0,906 (1H, S, 19-CH3); 1,20 (3H, d, 21-CH3) (J = 6,5Hz); 2,00 (3H, S, 3-OCOCH3); 4,66 (1 H, m, 3σ-Η) (HB = 18Hz); 5,43 (2H, dd, 6-H und 7-H) (J = 6,5Hz); 7,40-8,00 (5H, m,-SO2C6H5).
SO.R
SO2R
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregna-5,7-dienen der allgemeinen Formel 1, in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aroyl und SiIyI und R2 Aryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß aus3ß-substituierten(20S)-20-Arylsulfonylmethyl-pregn-5-en-7-onen der allgemeinen Formel 2, in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aroyl und SiIyI und R2 Aryl bedeuten und p· Tosylhydrazin in organischen Lösungsmitteln Tosyüv/drazone der allgemeinen Formel 3, in der fl1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt und die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 mit Lithiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in organischen Lösungsmitteln zu den 5,7-Diensteroiden der allgemeinen Formel 1, in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel zur Bildung derTosylhydrazone vorzugsweise Methanol, Tetrahydrofuran, Benzen und Toluen oder Gemische davon verwendet werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zur Bildung der Tosylhydrazone zwischen +5O0C und +11O0C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung derTosylhydrazone organische luftsauerstofffreie Lösungsmittel, vorzugsweise Toluen, Benzen oder Tetrahydrofuran bzw. Gemische davon, verwendet werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Tosylhydrazone zwischen +200C und +1100C /orzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches unter Ausschluß von Sauerstoff, durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31634688A DD272854A1 (de) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten(20s)-20-aryl-sulfonylmethyl-pregna-5,7-dienen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31634688A DD272854A1 (de) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten(20s)-20-aryl-sulfonylmethyl-pregna-5,7-dienen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD272854A1 true DD272854A1 (de) | 1989-10-25 |
Family
ID=5599708
Family Applications (1)
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| DD31634688A DD272854A1 (de) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten(20s)-20-aryl-sulfonylmethyl-pregna-5,7-dienen |
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| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD272854A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051618A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Akzo Nobel N.V. | (ANDROST-5-EN-17β-YL)ALKYL SULFOXIDES AND SULFONES AND THEIR USE FOR CONTROL OF FERTILITY |
| CN108794559A (zh) * | 2018-07-31 | 2018-11-13 | 重庆波克底科技开发有限责任公司 | 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 |
-
1988
- 1988-06-02 DD DD31634688A patent/DD272854A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051618A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Akzo Nobel N.V. | (ANDROST-5-EN-17β-YL)ALKYL SULFOXIDES AND SULFONES AND THEIR USE FOR CONTROL OF FERTILITY |
| CN108794559A (zh) * | 2018-07-31 | 2018-11-13 | 重庆波克底科技开发有限责任公司 | 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 |
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