CH625536A5

CH625536A5 -

Info

Publication number: CH625536A5
Application number: CH41476A
Authority: CH
Inventors: William Glover Salmond
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-01-27
Filing date: 1976-01-14
Publication date: 1981-09-30
Also published as: FR2301537A1; GB1514112A; FR2301537B1; FR2312505A1; GB1514111A; FR2312505B1; US3994934A; JPS51115458A; DE2601523A1; NL7600755A

Description

625 536

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von A 22-25-oxy-substituierten Sterinderivaten der Formel l

(II)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl und DO6 oder

O

II

OCR4

darstellen, wobei R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid der Formel

R1

N} (I)

R3

worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines Wittig-Reagenses bedeutet, mit einem 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxybisnorcholanaldehyd der Formel

CHO

dass man eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin D 09 bedeutet durch Acylierung in eine Verbindung der Formel II, worin

D O—C—R4

II

O

darstellt, überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A der Triphenylrest, ein durch 1 bis 3 Alkylreste an jedem Phenylrest substituierter Triphenylrest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, der Diphenyl-p-carboxyphenylrest oder ein Trisdialkylaminorest mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff und R2 und R3 Methyl bedeuten.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel stereospezifisch umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl und DO® oder

o

II

OCR4

darstellen, wobei R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- s

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atomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel II herstellt und anschliessend in dieser die Doppelbindung zwischen C22 und C23 sättigt.

Es wurden neue Verfahren zur Herstellung von 3a ,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-25-hydroxy- und -acyloxy-sterinderivaten gefunden. Diese Sterine können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 25-Hydroxy-Vitamin-D-Metaboliten und io deren Analogen verwendet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

(II)

OR

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar- alkoxybisnorcholanaldehyd der Formel stellt, R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl und DO® oder

O

OCR4

darstellen, wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, und das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid der Formel

45

CHO

55

R1

OR

(i)

stereospezifisch umsetzt. Erhaltene Verbindungen der Formel E, worin D Oe bedeutet, können durch Acylierung in eine 60 Verbindung der Formel II, worin

DO-C-R4

worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines Wittig-Reagenses bedeutet, mit einem 3a,5a-Cyclo-6ß-

O

65

ist, überführt werden.

Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

625 536

l

(VI)

OR

worin die Substituenten weiter oben definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zuerst eine Verbindung der Formel II herstellt und anschliessend in dieser die Doppelbindung zwischen C22 und C23 sättigt.

Der nächstliegende Stand der Technik ist im US-Patent Nr. 3 822 254 beschrieben, wo die Herstellung von Steroiden offenbart ist, die in 25-Stellung einen Äther- sowie auch Hydroxysubstituenten aufweisen.

Von Maercker wurden Ylide sowie Betaine in «Organic Reactions 14», Seiten 279-291, 304-311, 400,401 sowie 416-419 (1965) beschrieben.

Unter einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest und deren Isomere verstanden. Beispiele für Isomere sind der Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,3-DimethyIbutyl-rest.

Der Rest A des Phosphorans ist in Wittig-Reagenzien üblich, siehe z.B. Tripett, Quart, Rev. XVII, Nr. 4, S. 406 (1963) und House, «Modern Synthetic Reactions», 2. Aufl., S. 682-709. Der Rest soll gegenüber dem Reaktionsmedium inert sein. Beispiele für derartige Reste sind der Triphenylrest, ein durch 1 bis 3 Alkylreste an jedem Phenylring substituierter Triphenylrest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können. Ferner kann A ein monosubstituierter Phenylrest mit zwei unsubstitu-ierten Phenylen, z.B. (Phenyl)2-p-Carboxyphenyl, sein. Weitere, geeignete Phosphorane sind z.B. das Dimethylaminoäthy-lenphosphoran, d.h. die Verbindung (Me2N)3P = CH2.

Ein Ylid der Formel I, worin D Oe bedeutet, wird erfin-dungsgemäss mit dem 32. ,5a-Cyclo-6 ß-alkoxybisnorcholande-hyd unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin D Oe bezeichnet, umgesetzt. Die Temperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders wichtig. Man kann Temperaturen von 0 bis 40°C anwenden, und der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 15 bis 25°C. Es sei beachtet, dass das Kation aus dem Metall der Base besteht, die zur Umwandlung des Betains in das Ylid verwendet wurde.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin

O

II

OCR4

bedeutet, wird von einer Verbindung der Formel I ausgegangen, worin D

O

II

OCR4

ist.

Die i-Äther können leicht in 25-Hydroxy-choIesterin und dann in 25-Hydroxycholecalciferol umgewandelt werden.

Nach der Darstellung der Verbindungen der Formel II wird die Doppelbindung zwischen C22 und C 3 gewöhnlich in konventioneller Weise gesättigt, wobei man das Zwischenprodukt für 25-Hydroxy-Vitamin D3 und Analoge der Formel VI erhält:

1

0R

In dieser Formel besitzen R, R1, R2, R3 und D die vorstehend angegebene Bedeutung.

Eine geeignete Methode besteht in der katalytischen Hydrierung. Die Hydrierung wird vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel bei entsprechenden Drucken durchgeführt. Bevorzugte Edelmetalle sind Platin oder Palladium. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich z.B. Äthylacetat, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran, wobei Äthylacetat bevorzugt wird. Jeder beliebige Hydrierungsdruck, der eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit mit sich bringt, kann verwendet werden. Man kann mit Drucken von nur 1,05 kg/cm2 arbeiten. Die obere Grenze für den Druck hängt vom Ausbeuteverlust ab, der auf die Öffnung des Cyclopropanrings zurückgeht. Drucke bis zu etwa 7 kg/cm2 oder mehr können ohne weiteres angewandt werden.

Beispiel 1 3 a,5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-hydroxy-26,27-bisnorcholest-22-en

17,9 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden unter Stickstoff in 150 ml Tetrahydrofuran, welches 15 ml Hexame-thylphosphorsäuretriamid enthält, eingerührt. Dann werden 35 ml einer 1,5-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, wobei eine leuchtend rote Lösung entsteht. Diese wird ca. 30 Min. stehengelassen, dann werden ca. 5,0 g Äthylenoxid zugesetzt. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und die Temperatur wird 1 Std. auf 35°C erhöht. Zu diesem Zeitpunkt wird der Stickstoffeinlass eingesetzt und das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff durchspült, um überschüssiges Äthylenoxid zu entfernen. Das Reaktionsgemisch ist dann blassgelb. Es werden weitere 35 ml n-Butyllithium zugesetzt, wodurch eine leuchtend rote Färbung entsteht. Mit fortschreitender Zugabe erhöht sich die Temperatur auf 35°C. 15 Min. nach beendeter Zugabe wird eine Lösung von 17,0 g 3a ,5a-Cyclo-6ß-meth-oxybisnorcholanaldehyd in 150 ml Hexan zugetropft, bis die Färbung des Ylids verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographieren an neutraler Tonerde das gewünschte Produkt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man Plättchen vom F. 104 bis 105°C.

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

NMR(CDCb): 0,3-0,67m;0,73 s (3H); 1,01 s (3H); 1,01 d,

J = 6 Hz, (3H); 2,77 b.t. (1H); 3,30 s (3H);

3,601, J—6Hz (2H); 5,37 m (2H).

Rt: (5% CH3OH/CHCI3) 0,58

Beispiel 2

3 a, 5a -Cyclo-6 ß-methoxy-25-hydroxy-26,27-bisnorcholestan 2,0 g der à. 22-Verbindung gemäss Beispiel 1 werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 0,5 g 5 % Platin/ Kohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wird bei einem Wasserstoffdruck von 6,33 kg/cm2 zwei Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält. Dieser wird aus Acetonitril umkristallisiert unter Verdrängung mit Methylenchlorid, wobei man Nadeln vom F. 128-129°C erhält.

NMR (CDCb): 0,3-0,67 m; 0,73 s (3H); 1,01 s (3H); 2,77 b.t.

(IH); 3,30 s (3H); 3,601, J = 6 Hz, (2H).

Rf: (5% CH3OH/CHCI3) 0,52.

Beispiel 3

3 a,5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-A 22-25-acetoxy-26,27-bisnorcholestan Zu einer Suspension von 3,57 g Methyltriphenylphosphoni-umbromid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff 6,3 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Dann wird noch 30 Min. gerührt und dann ein Uberschuss an Isobutylenoxid zugegeben. Nach 1 Std. wird der Kolben mit einem Stickstoffstrom durchspült, um überschüssiges Oxid zu entfernen, dann wird die molare Menge Acetanhydrid zugesetzt. Nach 15 Min. wird eine aus 6,3 ml einer 15%igen n-Butyllithiumlösung in Hexan und 1,1 g Diisopropylamin in 10 ml Hexan zugesetzt, und 30 Min. später erfolgt Zusatz einer Lösung von 3,4 g Bisnorcholanaldehyd in 25 ml Hexan. Nach weiteren 30 Min. wird das Gemisch in Methanol gegossen und, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man das 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-acetoxy-26,27-bisnor-cholest-22-en erhält.

Beispiel 4

3 a, 5a -Cyclo-6 ß-methoxy-25-acetoxy-cholest-22-en Zu einer Suspension von 3,57 g Methyltriphenylphosphoni-umbromid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6,3 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Dann wird noch 30 Minuten gerührt und danach ein Überschuss an Isobutylenoxid zugesetzt. Nach einer Stunde wird der Kolben mit einem Stickstoffstrom durchspült, um einen Überschuss des Oxids zu entfernen, dann werden weitere 6,3 ml der n-Butyllithiumlösung zugesetzt. 30 Minuten später wird eine Lösung von 3,40 g Bis-norcholanaldehyd in

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30 ml Hexan zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 1,4 ml Acetanhydrid zugesetzt und weitere 30 Minuten später wird das Gemisch in Methanol gegossen, dann werden etwa 200 ml Skellysolve B und anschliessend etwa 20 ml Wasser zugegeben. Dabei entstehen zwei Schichten, wobei die untere hauptsächlich das Nebenprodukt Triphenylphosphinoxid und die obere das gewünschte 25-Acetat enthält. Durch Trocknen der oberen Phase und Eindampfen erhält man einen Rückstand aus dem gewünschten 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-acetoxy-cholest-22-en.

NMR (CDCb): Ô 0,75 s (3H); 1,03 s (3H); 1,40 s (6H);

1,93 s (3H); 2,77 m (IH); 3,20 s (3H); 5,30 m (2H).

Beispiel 5

3 a, 5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-25 -benzoxy-cholest-22-en Nach der Vorschrift von Beispiel 4 erhält man bei Ersatz des Acetanhydrids durch Benzoylchlorid das 3 a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-benzoxy-cholest-22-en.

Die k 22E-Verbindung zeigt folgendes NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Ô 0,27-0,7m (3H); 0,70s (3H); 0,97d, J = 6Hz, (3H); 1,02s (3H); 1,55s (6H); 2,50-2,67m (1H); 2,77t (1); 3,30s (3H); 5,20-5,50m (2H); 7,23-7,63m (3H); 7,87-8,17m (2H).

Die A 22Z-Verbindung zeigt folgendes NMR-Spektrum in Deuterochloroform: ö 0,27-0,73 (3H); 0,78s (3H); 0,97d, J = 6, (3H); 1,03s (3H); 1,58s (6H); 2,67-2,87m (2H); 3,32s (3H); 5,2-5,47m (2H); 7,2-7,58m (3H); 7,88-8,13m (2H).

Beispiel 6

Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 5 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

1. R1 = H, R2 = R3 = CH3 Vorprodukt der in der US-PS

Nr. 3 786 062 beanspruchten Verbindung

2. R1 = R2 = R3 = CH3 Vorproduktfür 25-OH-D2-

Derivate

3. R1 = H, R2 = R3 = CH3 Vorprodukt für 25-HCC

Beispiel 7

Nach der Vorschrift der Beispiele 1-6 werden weitere Verbindungen vorstehender Formeln hergestellt, worin R den Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- oder 2,3-Dimethylbutylrest und R\ R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Beispiel 8

Nach der Vorschrift der Beispiele 1-7 werden Verbindungen obiger Formeln hergestellt, worin D den Propionoxy-, tert.Butoxy-, Hexoxy-, Phenylacetoxy- oder 2'-Phenylpropion-oxyrest darstellt.

5

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

B