DD270707A1

DD270707A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4,7-substituierten 2h-1,4-benzoxazin-3(4h)-onen

Info

Publication number: DD270707A1
Application number: DD31478488A
Authority: DD
Inventors: Dieter Sicker; Holger Hartenstein; Lutz Meyer; Gerhard Mann
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1989-08-09

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-substituierten 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-onen (Formel I) hat die Aufgabe, einen technisch unkomplizierten und oekonomisch vorteilhaften Syntheseweg anzugeben, nach dem diese Verbindungen, die Derivate von Naturstoffen oder deren Analoga sind, hergestellt werden koennen. Die Aufgabe wird in einer Einstufensynthese durch eine Additionsreaktion geloest, indem 2,7-substituierte 4-Hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one mit Trichloracetaldiminderivaten in einem beide Reaktanten aufloesenden absoluten aprotischen Loesungsmittel in homogener Phase ohne Hilfsbase unter Feuchtigkeitsausschluss umgesetzt werden. Die erfindungsgemaessen Heterocyclen werden nach unkomplizierter Aufarbeitung durch Kristallisation in hoher Ausbeute und fuer biologische Untersuchungen notwendiger Reinheit erhalten. Formel I

Description

CCl₃-CH-KH-CO-R³

worin R¹ und R² entweder einen nichtaciden Rest wie eine Alkoxy-, Alkyl-, Aryl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen im Vergleich zur Acidität einer cyclischen Hydroxamsäure nur sehr schwach aciden Substituenten wie eine Hydroxygruppe und R³ eine Alkyl· oder Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert, oder eine Alkoxygruppe bedeuten.

Charakterlttlk der bekannten technischen Lösungen

Aus der Literatur sind vom Grundkörper 4-Hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on und dessen 2,7-substituierten Analoga nurzwei Arbeiten bekannt, in denen eine Derivatisierung der 4-Hydroxyfunktion derart erfolgt, daß das Wasserstoffatom dieser Gruppe durch einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten ersetzt wird. So wird zum einen die 4-Methoxysubstitution (J.L.Jernow, P. Rosen, US-Pat.3862180 vom 21.1.1975) und zum anderen die 4-Acetoxysubstitueriten (R.T.Coutts, N.J.Pound, J. Chem. Sec. C1971,2696) beseht ieben. Beide Substitutionsarten haben aber nur formal dieselbe Atomart (C-Atom) an der Bindungsstelle zum Hydroxarrsäure-O-Atom mit den erfindungsgemäß in Verbindungen laut Formel IN

CCIt-CH=N-CO-R³ III

enthaltenen Resten gemeinsam und zeigen im übrigen keinerlei weitere Gemeinsamkeiten hinsichtlich ihrer Struktur oder des zu ihnen führenden Syntheseweges.

Zur Umsetzung cyclischer Hydroxymsäuren, zu denen die erfindungsgemäß benannten 2,7-substituierten 4-Hydroxy-2H-1,4-uenzoxazin-3(4H)-one (Formel II) zählen,

,2

mit N-Acyltrichloracetaldiminen (Formel III) ist keine Literaturbekannt und auch in den neuesten Übersichtsartikeln zur Ci. derartiger linearer Acylimine (I.Malassa, D.Matthies, Chem.-Ztg. 111,181-185 [1987] und 111,253-261 (1987)) nicht zitiert.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren anzugeben, nach dem 2,4,7-substituierte 2H-1,4-Boizoxazin-34(4H)-one in technisch unkomplizierter, ökonomisch vorteilhafter Weise in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Syntheseweg fü^r 2,4,7-substituierte 2H-7,4-Benzoxazin-3(4H)-one mit einem speziellen Rest anzugeben, der an das in 4-Position befindliche Sauerstoffatom über ein C-Atom gebunden ist. Dieser Syntheseweg sollte technisch einfach und ökonomisch vorteilhaft zu realisieren sein. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß 2,7-substituierte 4-Hydroxy-2 H-1,4-benzoxazin-3(4 H)-one der allgemeinen Formel II,

worin R¹ und R² entweder einen nichtaciden Rest wie eine Alkoxy-, Alkyl-, Aryl-, Cyano- oder Nitro&ruppe, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen im Vergleich zur Acidität einer cyclischen Hydroxamsäure nur sehr schwach aciden Substituenten wie eine Hydroxygruppe bedeuten, mit Trichloracetaldiminderivaten der allgemeinen Formel III, umgesetzt werden,

CCI₃-CH=N-CO-R³ III

worin R³ eine Alkyl- oder Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert, oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wodurch 2,4,7-substituierte 2 H-1,4-Benzoxazin-3(4 H)-one der allgemeinen Formel I erhalten werden.

0 CGl₃-GH-NH-CO-R³

Es ist überraschend, daß sich die gemäß Formel Il eingesetzten cyclischen Hydroxansäuren in absoluten aprotischen Lösungsmitteln bereits ohne Zusatz einer Hillsbase, wie z. B. eines tertiären Amins, an die Azomohingruppe der entsprechend Formel III eingesetzten Imine addieren. Die Ursache dafür liegt in der gegenüber einem normalen Imin durch die vorliegende Substitution mit zwei starken Akzeptoren zu beiden Seiten der Iminbindung stark verringerten Elektronendichte der C=N-Doppelbindung. Gleichzeitig liegen unter Berücksichtigung des Heterovinylogieprinzips Reaktivitätsverhältnisse vor, die den Angriffeines nucleophilen Addenden am Imin-Kohlenstoffatom erleichtern. Diesen Addend stellt das durch Dissoziation der eingesetzten Hydroxamsäure in ihrer Lösung vorhandene Hydrosamsäureanion dar. Die Reaktion wird dann durch die Addition des zugehörigen Protons vervollständigt.

Es erweist sich als wesentlich, ein absolutes aprotisches Lösungsmittel einzusetzen, das die eingesetzte Hydroxamsäure der allgemeinen Formel Il vollständig auflöst, wie z. B. Tetrahydrofuran. Da die Löslichkeit der Trichloracetaldiminderivate III in derartigen Lösungsmittel gegeben ist, liegen damit Verhältnisse vor, die eine Einwirkung beider Reaktanten aufeinander in homogener Phase in äquimolarer Menge gestatten. Dadurch wird eine rasche Reaktion ermöglicht, die oft schon bei Raumtemperatur in sehr kurzer Zeit komplett verläuft. Dieser Umstand eines unkomplizierten, homogenen Reaktionsgemisches ist besonders vorteilhaft hinsichtlich einer technisch einfachen Aufarbeitung hoher Ausbeute an reinen Produkten, da ausboutemindernde Nebenreaktionen vermieden werden. So ist z. B. kein durch die Hetero-Diels-Alder-Reaktion des eingesetzten Imins mit sich selbst entstehendes Cycloaddukt aufzufinden, das aber zu erwarten wäre, wenn längere Reaktionszeiten (mehrere Stunden bis Tage) notwendig würden, wie dier z. 6. beim Arbeiten in die Verbindungen der Formel Il nur unvollständig auflösenden Lösungsmitteln der Fall sein würde.

Da im neutralen Milieu ohne Zl «atz einer Hilfsbase gearbeitet werden kann, ist auch der bei Hydroxyamsäuron der Formel Il mit dem Substituenten R² = OH beionnte alkalikatalysierte Abbau zu 1,3-Benzoxyzolinonderivaten ausgeschlossen. Weiterhin ist festzustellen, daß für de η Fall einer hydroxysubstituierten Hydroxyamsäure der Formel Il die Acidität der Hydroxamsäure-OH-Gruppe in 4-Pos.ition stets um Größenordnunge η über der einer OH-Gruppe in den Positionen für R¹ und R² liegt, so daß durch konkurrierende Addition des Imins dar Formel III an eine solche alkoholische oder phenolische OH-Gruppe denkbare Konstitutionsisomere zu den Zielprodukten der Formel I "nter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht zu erwarten sind und auch nicht gefunden wurden.

Die erfindungsgemäßen 2,4,7-suDstituierten-2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on« fallen bereits nach einmaliger Umkristallisation aus Ethanol in hoher Reinheit an, 30 daß eindeutige analytische Charakterisierung und biologische Unterschuchungen möglich werden

Dio Erfindung soll an einem Ausführungsbeispiel erläutert werden.

Ausführungsbeispiel

2-((2 H-1,4-Benzoxazin-3{4 H)-on-4-yloxy)-1,1,1 -trichlor^-ethoxycarbonylamino-ethan(R' = r2=h, R³ = OC₂H₆ in Formel I)1,65g (0,01 mol) 4-Hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on werden in 40ml absolutem Tetrahydrofuran gelost und mit 1,89g(0,01 mol) N-Ethoxycarbonyl-trichloracetaldimin, in 1C ml desselben Lösungsmittels versetzt. Man rührt 30min bei 3O⁰C unter

Feuchtigjkeitsausschluß. Anschließend werden das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol

umkristallisiert.

Ausb. ..;: 3,53g (92% d. Th.) Fp. 149-151⁰C farblose Kristalle Analog wurden hergestellt:

2-Acetylamino-2(2H-1,4-benzocazin-3(4H)-on-4-yloxy)-1,1,1-trichlor-ethan(R' = r2 = H, R³ = CH₃ in Formel I)

Fp. 157-158⁰C (Ethanol)

2-{2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on-4-yloxy)-2-benzoylamino-1,1,1-trichlor-ethan(R' = R'=H, R³ - C₆H₆ in Formel I)

Fp. 162-164⁰C (Ethanol)

2-Acetylamino-1,1,1-trichlor-2-(2-hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4)-on-4-yloxy)-ethan(R' = H, R² = OH, R³ = CH₃ in Formel I)

Fp. 178-179⁰C (Ethanol)

2-Benzoylamino-1,1,1 -trichlor-2-(2-hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4 H)-on 4-yloxy)-ethan(R' = H, R² = OH, R³ = C₆H₅ in Formel I)

Fp. 154-155⁰C (Ethanol)

1,1,1-Trichlor-2-ethoxycarbonylamino-2-(2-hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-yloxy)-ethan(R' = H, R² = OH, R³ = OC₂H₆ in Formel I)

Fp. 141-142⁰C (Ethanol)

2-Acetylamino-1,1,1-trichlor-2-(7-methoxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-yloxy)-ethan(R' = OCH₃, R² = H, Ά³ = CH₃ in Formel I)

Fp. 112-113⁰C (Ethanol)

2-Acetylamino-1,1,1-trichlor-2-(2-methoxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-yloxy)-ethan(R¹ = H, R² = OCH₃, R³ = CH₃ in Formel I)

Fp. 163-165°C (Ethanol)

2-Acetylamino-1,1,1-trichlor-2-(2,7-dimethoxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-yloxy)-ethan(R' = r2 = OCH₃, R³ = CH₃ in Formel I)

Fp. 127-128°C (Ethanol)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-substituierten 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel I,

^. f\ T) (—

worin R¹ und R² entweder einen nichtaciden Rest wie eine Alkoxy-, Alkyl-, Aryl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder «inen im Vergleich zur Acidität einer cyclischen Hydroxamsäure nur sehr schwach aciden Substituenten wie eine Hydroxygruppe und R³ eine Alkyl- oder Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert, oder eine Alkoxygruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,7-substituierte4-Hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one der allgemeinen Formel II,

'xxY

OH

worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit Trichloracetaldiminderivaten der allgemeinen Formel III,

CCI₃-CH=N-CO-R³ III

worin R³ ebenfalls die obige Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausschluß umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium bevorzugt ein beide Reaktanten auflösendes absolutes aprotisches Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion innerhalb des Temperaturbereiches von 1O⁰C bis zum Siedapunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die cyclische Hydroxamsäure i-Hydroxy-2 H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on ist als die Leitstruktur einer Reihe von Verbindungen zu betrachten, die selbst oder in Form ihrer Metaboliten antimikrobiell Eigenschaften aufweisen. Durch Einführung von Substituenten in den aromatischen Teil und/oder in den Oxazinteil des Grundkörpers fallen Verbindungen mit speziellen Eigenschaften an. Besonderes Interesse gilt hierunter dem 2,4-Dihydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on (DIBOA) und dem 2,4-Dihydroxy-7-methoxy-2H-1 Abenzoxazin-3(4H)-on (DIMBOA), die in der Natur als biologisch aktive Inhaltsstoffe der Gramineen vorkommen, sowie ihren Analoga und Metaboliten. Die bei Vorhandensein derartiger Stoffe in Pflanzen beobachtete erhöhte Resistenz gegenüber pflanzlichen und tierischen Schaderregern gab einerseits Anlaß zu Überlegungen, züchterisch mit der Stoffkonzentration in der Pflanze als Selektionsmerkmal ζ ι arbeiten, und legt andererseits nahe, durch Funktionalisierung von Vertretern der Verbindungsklasse zu Stoffen mit modifiüie -ter biologischer Wirkung zu gelangen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-substituierten 2 H-1,4-Benzoxi7in-3(4 H)-onon der allgemeinen Formel I,