DD240893B1 - Verfahren zur herstellung von 4beta-substituierten 3,3a beta,4,5,6,6a beta-hexahydro-5alpha-trimethylsilyloxy-2h-cyclopenta/b/furan-2-onen - Google Patents

Description

(R³O)₂PO-CH₂-CO-CH₂-R² 4

in der

R² die oben genannte Bedeutung hat und

R³ ein Alkylrest darstellt,

und danach 3 bis 6 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, Alkalihydroxid in Form einer 20 bis 70%igen wäßrigen Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C zufügt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit 0,5 Äquivalente 2-Oxoalkanphosphonsäurediester umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß 4,25 Äquivalente Alkalihydroxid zugefügt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid in Form einer 50%igen wäßrigen Lösung verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit 2-Oxoalkanphosphonsäurediester und Alkalihydroxid bei einerTemperaturvon 25°C erfolgt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-2 H-cyclopenta/b/furan-2-onen der allgemeinen Formel 1, in der R¹ für einen 3-Oxo-but-1 (E)-en-1-yl-Rest steht und R² ein Aryloxy-oder Alkylrest bedeutet.

Diese Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte fur die Synthese von racemischen oder optisch aktiven Prostaglandinen oder Prostaglandinanaloga dar

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Zur Anknüpfung der4ß-standigen Prostagland ι nseiten kette an geeignet funktion ahsierte 2H-Cyclopenta/b/furan-2-one sind verschiedene Möglichkeiten bekanntgeworden Ein vorteilhafter Weg fur die Anknüpfung dieser Seitenkette ist an das Vorhandensein einer 4ß-Formylgruppe geknüpft Diese laßt sich erhalten durch

— Hydrolyse einer 4ß-Dialkoxymethylgruppe (E D Brown et al, J Chem Soc , Chem Commun 1974,642),

— Oxydation einer4ß-HydroxymethylgruppemitChrom(VI)oxid und Pyndin inDichlormethan (E J Corey et al,J Amer Chem Soc 91,5675[1969])odermitThioanisol und Chlor (E J Corey undC U Kim,J Org Chem 38,1 233 [1973]),

— Oxydation einer 4ß-Tnmethylsilyloxymethylgruppe mit Chrom(VI)oxid und Pyndin in Dichlormethan (Patentanmeldung DD-WP C 07 C/239372-3)

Die entstandene 4ß-Formylverbindung kann danach entweder mit dem Alkalisalz eines Alkanphosphonsaurediesters (E J Corey et al, J Amer Chem Soc 91, 5675 [1969]) oder mit einem Triphenylphosporan (E J Corey et al ,J Amer Chem Soc 93,1490 [1971]) unter Ausbildung der 4ß-standigen Seitenkette umgesetzt werden

Nachteil dieser Verfahren ist, daß nach der Oxydation mit Chrom(VI)oxid und Pyndin der entstandene Aldehyd vor der Anknüpfung einer 4ß-standigen Seitenkette isoliert werden muß Dies bedeutet Filtration und Einengen der Dichlormethanlosung, Wiederauflösen des Ruckstandes in Essigsaureethylester, Filtration dieser Losung über ein Filterhilfsmittel und erneutes Einengen der Losung auf insgesamt aufwendige Weise

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-tnmethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-onen zu entwickeln, bei dem der Oxydationsschntt und die sich anschließende Umsetzung mit dem Alkalisalz des Alkanphosphonsaurediesters als Eintopfverfahren ohne Isolierung der Zwischenstufe aus dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden, wobei die oben genannten aufwendigen Reinigungsoperationen entfallen und Synthesehilfsstoffe eingespart werden

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dieses Ziel wird dadurch erreicht, daß man zuerst racemisches oder optisch aktives 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5atrimethylsilyloxy-4ß-tnmethylsilyloxymethyl-2H-cyclopenta/b/furan-2-on der Formel 2 mit Chrom(VI)oxid und Pyndin in Dichlormethan in an sich bekannter Weise zu 3,3aß,4,5,6,6aß Hexahydro-4ß-formyl-5a-tnmethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b]furan-2-on der Formel 3 oxydiert und danach zu 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-tnmethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/ furan-2-on 1 umsetzt, indem man erfindungsgemaß nach der Oxydation unter Verzicht der Isolierung und Reinigung des entstandenen Aldehyds 3 direkt in die Oxydationslosung 0,4 bis 1,0 Äquivalente, vorzugsweise 0,5 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2,2-Oxo-alkanphosphonsaurediester der allgemeinen Formel 4, mderR²dieobengenannte Bedeutung hat und R³ ein Alkylrest darstellt, und danach 3 bis 6 Äquivalente, vorzugsweise 4,25 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, Alkalihydroxid in Form einer 20 bis 70%igen, vorzugsweise 50%igen, wäßrigen Losung bei Temperaturen zwischen 0 und 40⁰C, vorzugsweise 25°C, zugefugt

Diese erfindungsgemaße Maßnahme gestattet es, die einzelnen Reaktionsschritte nacheinander in einem Reaktionsgefaß ohne aufwendige Isolierung des entstandenen Aldehyds aus der Oxydationslosung und ohne nachfolgende Reinigung durchzufuhren Hierbei war es überraschend, daß alle Umsetzungen ebenso gut abliefen wie bei einem Mehrstufenverfahren mit Reinsubstanzen Der Vorteil der Erfindung liegt insbesondere in der Einsparung von zeitlichem und materiellem Aufwand

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu einer gerührten Lösung von 252g (3,2 mol) absolutem Pyridin in 3I absolutem Dichlormethan gibt man 160g (1,6 mol) pulverisiertes trockenes Chromtrioxid und rührt 15 Minuten. Zu dieser Lösung gibt man 62,8g (0,2 mol) rac-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-Sa-trimethylsilyloxy^ß-trirnethylsilyloxymethyl^H-cyclopenta/b/furan^-on 2,rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt sofort 29,2g (0,1 mol) Dimethyl-/2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propan/-phosphonat in einer Portion und dann innerhalb von 40 Minuten 50ml 17 η wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,85 mol). Die Reaktionslösung wird über eine G 2-Fritte filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit n-Hexan-Essigester (7:3) chromatographiert.

Man erhält 28g 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-4ß-/3-oxo-4-(3-chlorphenoxy)but-1(E)-en-1-yl/-2H-cyclopenta/ b/furan-2-on (35%d.Th., bezogen auf eingesetztes 2).

¹H-NMR(CDCI₃):

4 aromatische und 1 olefinisches Proton: 6,70-7,30ppm (m, 5 H)

= CH-CO- :6,48ppm(d,1H)

-CH-O-(Lacton) : 4,96 ppm (m, 1 H)

-CH-OSiMe₃ :4,10 ppm (t, 1 H)

-CH₂-O- : 4,70 ppm (s, 2 H)

MS: 408 = M*; 393 = M⁺ - CH₃; 378 = M⁺ - 2 CH₃; 318 = M⁺ - HOSiMe₃; 267 = M⁺ - CH₂O-C₆H₄CI.

Beispiel 2

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 werden die optisch aktiven 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-one aus den entsprechenden optisch aktiven 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-4ßtrimethylsilyloxymethyl-2H-cyclopenta/b/furan-2-onen erhalten.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-onen der allgemeinen Formel 1,

If
O

in der

R¹ für einen 3-Oxo-but-1 (E)-en-i-yl-Rest steht und

R² ein Aryloxy- oder Alkylrest bedeutet,

durch Oxydation von racemischem oder optisch aktivem 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5atrimethylsilyloxy^ß-trimethylsilyloxyrnethyl^H-cyclopenta/b/furan-^-on der Formel 2 mit Chrom(VI)oxid und Pyridin in Dichlormethan zu 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-4ß-formyl-5atrimethylsilyloxy-2 H-cyclopenta/b/furan-2-on der Formel 3 und dessen Umsetzung mit

2-Oxoalkanphosphonsäurediester und Alkalihydroxid, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Oxydation unter Verzicht der Isolierung und Reinigung des dabei entstandenen Aldehyds 3 direkt in die Oxydationslösung 0,4 bis 1,0 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, den 2-Oxoalkanphosphonsäurediester der allgemeinen Formel 4,