DD240893A1 - Verfahren zur herstellung von 4beta-substituierten 3,3a beta,4,5,6,6a beta-hexahydro-5alpha-trimethylsilyloxy-2h-cyclopenta/b/furan-2-onen - Google Patents

Abstract

Es wird ein vorteilhaftes Verfahren zur Anknuepfung der 4b-staendigen Seitenkette an 2H-Cyclopenta/b/furan-2-on beschrieben, indem erfindungsgemaess 3,3ab,4,5,6,6ab-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-4b-trimethylsilyloxymethyl-2H-cyclopenta/b/furan-2-on mit Chrom(VI)oxid und Pyridin in Dichlormethan zu 3,3ab,4,5,6,6ab-Hexahydro-4b-formyl-5a-trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-on oxydiert und ohne Isolierung des entstandenen Aldehyds mit einem 2-Oxo-alkanphosphonsaeurediester und Alkalihydroxidloesung unter Bildung von 4b-substituierten 3,3ab,4,5,6,6ab-Hexahydro-5a-trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-onen umgesetzt wird. Die erfindungsgemaessen Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte fuer die Synthese von racemischen oder optisch aktiven Prostaglandinen oder Prostaglandinanaloga dar.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 4ß-substituierten 3_f3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5·«. -trimethylsilyloxy-ZH-cyclopenta/b/furan-2-onen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von raceroischen oder optisch aktiven 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5«<. -trimethylsilyloxy-^H-cyclopenta/b/furan-2-onen der allgemeinen Formel JL, in der R¹ für einen 3-Oxo-but-l{E)-en-l-yl-Rest steht und R ein Aryloxy- oder Alkylrest bedeutet·

Diese Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von racemischen oder optisch aktiven Prostaglandinen oder Prostaglandinanaloga dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Anknüpfung der 4ß-ständigen Prostaglandinseitenkette an geeignet funktionalisierte 2H-Cyclopenta/b/furan-2-one sind verschiedene Möglichkeiten bekanntgeworden. Ein vorteilhafter Weg für die Anknüpfung dieser Seitenkette ist an das Vorhandensein einer 4ß-Formylgruppe geknüpft· Diese läßt sich erhalten durch

- Hydrolyse einer 4ß-Dialkoxymethylgruppe (E, D, Brown et al«, ü* Chem_# Soc,, Chem. Commun. 1974_ _t642),

- Oxydation einer 4ß-Hydroxymethylgruppe mit Chrom(VI)oxid und Pyridin in Dichlorroethan (E_# 3_# Corey et al«, D* Amer. Chem« Soc. SJl, 5675 /1969/) oder mit Thioanisol und Chlor (E« 3* Corey und C* U. Kim, C3« Org« Chem. 38, 1233 /1973/),

- Oxydation einer 4ß-Trimethylsilyloxymethylgruppe mit

Chrom(VI)oxid und Pyridin in Dichlormethan (Patentanmeldung DD-WP C 07 C/239 372-3).

Die entstandene 4ß-Fonnylverbindung kann danach entweder mit dem Alkalisalz eines Alkanphosphonsäurediesters (E* a, Corey et al«, 0. Araer, Chem* Soc. 9JL, 5675 /1969/) oder mit einem Triphenylphosphoran (E* D₀ Corey et al·, 3. Ämer. Chem* Soc, 93, 1490 /1971/) unter Ausbildung der 4ß-ständigen Seitenkette umgesetzt werden»

Nachteil dieser Verfahren ist, daß nach der Oxydation mit Chrom(VI)oxid und Pyridin aer entstandene Aldehyd vor der Anknüpfung einer 4ß-ständigen Seitenkette isoliert werden muß« Dies bedeutet Filtration und Einengen der Dichlormethanlösung. Wiederauflösen des Rückstandes in Essigsäureethylester. Filtration dieser Lösung über ein Filterhilfsmittel und erneutes Einengen der Lösung auf insgesamt aufwendige Weise*

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von raceraischen oder optisch aktiven 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5 *t -trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-onen zu entwickeln, bei dem der Oxydationsschritt und die sich anschließende Umsetzung mit dem Alkalisalz des Alkanphosphonsäurediesters als Eintopfverfahren ohne Isolierung der Zwischenstufe aus dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden« wobei die oben genannten aufwendigen Reinigungsoperationen entfallen und Synthesehilfsstoffe eingespart werden·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dieses Ziel wird dadurch erreicht, daß man zuerst racemisches oder optisch aktives 3,3aß,4_t5,6,6aß-Hexahydro-S^-trimethylsilyloxy-^ß-trimethylsilyloxymethyl-ZH-cyclopenta/b/furan-2-on der Formel 2 mit Chrom(VI)oxid und Pyridin in Dichlormethan in an sich bekannter Weise zu 3,3aß ,4,5,6 _t6aß Hexahydro-4ß-formyl-5 4. -trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b7furan-2-on der Formel ίϊ oxydiert und danach zu 4ß-substituierten 3,3aß,4_t5,6,6aß-Hexahydro-5*( trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-on 1 umsetzt, indem man erfindungsgemäß nach der Oxydation unter Verzicht der Isolierung und Reinigung des entstandenen Aldehyds direkt in die Oxydationslösung 0,4 bis 1,0 Äquivalente, vorzugsweise 0,5 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, 2-Oxo-alkanphosphonsäurediester der allgemeinen

™" 2 Formel 4, in der R die oben genannte Bedeutung hat und R ein Alkylrest darstellt, und danach 3 bis 6 Äquivalente, vorzugsweise 4,25 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, Alkalihydroxid in Form einer 20 bis 70 %igen, vorzugsweise 50 %igen, wäßrigen Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 40 ⁰C, vorzugsweise 25 ⁰C, zugefügt.

Diese erfindungsgemäße Maßnahme gestattet es, die einzelnen Reaktionsschritte nacheinander in einem Reaktionsgefäß ohne aufwendige Isolierung des entstandenen Aldehyds

aus der Oxydationslösung und ohne nachfolgende Reinigung durchzuführen. Hierbei war es überraschend, daß alle Ura^· Setzungen ebenso gut abliefen wie bei einem Mehrstufenverfahren mit Reinsubstanzen· Der Vorteil der Erfindung liegt insbesondere in der Einsparung von zeitlichem und materiellem Aufwand·

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu einer gerührten Lösung von 252 g (3,2 mol) absolutem Pyridin in 3 1 absolutem Dichlormethan gibt man 160 g (1,6 mol) pulverisiertes trockenes Chromtrioxid und rührt 15 Minuten, Zu dieser Lösung gibt man 62,8 g (0,2 mol) rac-3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5«i -triraethylsilyloxy-^ßtrimethylsilyloxymethyl-2H-cyclopenta/b/furan-2-on 2, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt sofort 29,2 g (0,1 rool) Diraethyl-/2-oxo-3~(3-chiorphenoxy)propan/-phosphonat in einer Portion und dann innerhalb von 40 Minu« ten 50 ml 17n wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,85 mol)· Die Reaktionslösung wird über eine G2-Fritte filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt· Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit n-Hexan-Essigester (7 : 3) chromatographiert. Man erhält 28 g 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro-5<-trimethylsilyloxy-4ß-/3-oxo-4-(3-chlo rphenoxy)but-1(E)-en-l-yl/-2H-cyclopenta/b/furan-2-on (35 % d_#Th,, bezogen auf eingesetztes 2),

¹H-NMR (CDCl₃):

4 aromatische und 1 olefinisches Proton: 6,70 - 7,30 ppm

(m, 5,H)

»CH-CO- : 6,48 ppm (d, 1 H)

-CH-0-(Lacton) : 4,96 ppm (m, 1 H)

-CH-OSiMe₃ : 4,10 ppm (t, 1 H)

-CH₂-O- : 4,70 ppm (sy 2 H)

MS: 408 - M⁺; 393 M⁺ - CH₃; 378 - M⁺ - 2 CH₃; 318 = M⁺ - HOSiMe₀; 267 M⁺ - Cf-U0-C_cH .Cl,

j c. b 4

Beispiel 2

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 werden die optisch aktiven 4ß-substituierten 3,3aß,4,5_t6,6aB-Hexahydro-5«<triniethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-one aus den entsprechenden optisch aktiven 3,3aß,4,5,6_#6aß-Hexahydro· 5<-tΓimethylsilyloxy-4ß-tΓimethylsilyloxyπlethyl-2H-cyclo penta/b/furan-2-onen erhalten·

f* XH OSiMe. OSiMe^

HO

OSiMe,

+ (R³O)₂PO - CH₂ - CO - CH₂ - R²

OSiMe₃

R"

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 4ß-substituierten 3,3aß,4,5,6,6aß-Hexahydro~5<* -t rime thy lsilyloxy^H-cyclo· penta/b/furan-2-onen der allgemeinen· Formel 1 »

   in der

   R für einen 3-0xo-but-l(E)-en-l-yl-Rest steht und

   2
   R ein Aryloxy- oder Alkylrest bedeutet, durch Oxydation von racemischem oder optisch aktivem 3_f3aß,4,5_f6_#6aß-Hexahydro-5* -triraethylsilyloxy-45-trimethylsilyloxymethyl-ZH-cyclopenta/b/furan-Z-on der Formel 2 mit Chrom(VI)oxid und Pyridin in Dichlormethan zu 3,3aß_#4,5_t6,6aß~Hexahydro-4ß-formyl-5<-trimethylsilyloxy-2H-cyclopenta/b/furan-2-on der Formel 3 und dessen Umsetzung zur Verbindung JL, gekennzeichnet dadurch, daß man nach der Oxydation unter Verzicht der Isolierung und Reinigung des entstandenen Aldehyds 3_ direkt in die Oxydationslösung 0,4 bis 1,0 Äquivalente, vorzugsweise 0,5 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, 2-0xo-alkanphosphonsäurediester der allgemeinen Formel 4_t

   (R³O)₂PO - CH₂ - CO - CH₂ - R² 4

   in der
   2

   R die oben genannte Bedeutung hat und R ein Alkylrest darstellt,

   und danach 3 bis 6 Äquivalente, vorzugsweise 4,25 Äquivalente, bezogen auf eingesetzte Verbindung 2, Alkalihydroxid in Form einer 20 bis 70 %igen, vorzugsweise 50 %igen, wäßrigen Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 40 ⁰C, vorzugsweise 25 ⁰C, zugefügt·

   - 1 Blatt Formeln -