DD233122B1 - Verfahren zur reinigung von ketamin-hydrochlorid - Google Patents

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Ketamin-hydrochlorid (=2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon, I) Diese Verbindung wirkt analgetisch und neuroleptisch und wird als Injektionsnarkotikum angewendet.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Es ist bekannt, Ketamin-hydrochlorid durch thermische Umlagerung von a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlond der Formel Il herzustellen (US-PS 3394182, JP-OS 72 22816, DD-PS 204081) Dasnach diesen Verfahren erhaltene Ketamin-hydrochlorid enthalt jedoch noch eine Verunreinigung, über deren Beschaffenheit bisher nichts bekannt ist und welche die Ursache dafür ist, daß die aus dem Ketamin-hydrochlorid hergestellten 17%igen wäßrigen Injektionslosungen Trübungen und Opaleszenzen aufweisen

Durch übliche Reinigungsmethoden fur Hydrochloride, wie Umkristallisieren aus Alkoholen wie Methanol, Isopropanol oder Butanol, Umfallen durch Losen in einem Alkohol und Versetzen mit Diethylether oder Aceton oder Freisetzen der zugehörigen Base und erneute Herstellung des Hydrochlondes, erhalt man, wie eigene Versuche ergaben, im Falle des Ketamin-hydrochlonds Produkte, die auch weiterhin in Wasser nicht völlig klar löslich sind

Erst mehrmaliges Wiederholen solcher Operationen fuhrt zu gutegerechten Produkten Em solches Verfahren ist jedoch mit erheblichen Substanzverlusten, einem hohen Aufwand an Arbeitszeit und betrachtlich verlängerten Kesselbelegungszeiten verbunden und daher wenig effektiv

Das ist ein erheblicher Nachteil, weil insbesondere fur chemische Substanzen, die als Injektionsnarkotika angewendet werden sollen, äußerst strenge Guteanforderungen gestellt werden

So wird fur Ketamin-hydrochlorid in den maßgeblichen Pharmakopoen gefordert, daß sich 1 g Substanz in 5 ml Wasser klar losen muß (z. B USP XX, Monografie 2 AB — DDR)

Diesen Anforderungen entsprechen Produkte, die nach den bisher bekannten Verfahren hergestellt worden sind, ohne die о g mehrmalige Reinigung nicht In der hohen Konzentration von ca 17 % sind solche wäßrigen Losungen von Ketamin-hydrochlorid sonst stets getrübt oder opaleszent

Will man also gutegerechtes und verkaufsfahiges Ketamin-hydrochlorid herstellen, so ist das nur möglich, wenn man die о g erheblichen Nachteile in Kauf nimmt

Es besteht also ein echtes gesellschaftliches Bedürfnis nach einem Verfahren, das es gestattet, Ketamin-hydrochlorid auf einfache Weise zu reinigen.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, Ketamin-hydrochlorid technisch leicht in hohen Ausbeuten zu reinigen, so daß das anfallende reine Produkt den hohen, international gültigen Guteanforderungen gerecht wird

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, Ketamin-hydrochlorid technisch leicht und in hohen Ausbeuten zu reinigen, so daß ein sehr reines, den Guteanforderungen gerecht werdendes Produkt erhalten wird Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man ein durch thermische Umlagerung von a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlond erhaltenes rohes Ketamin-hydrochlond mit Dimethylformamid behandelt und anschließend den Ruckstand aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4C-Atomen umkristallisiert

Die Behandlung mit Dimethylformamid kann dabei durch Auswaschen oder Ausrühren, gegebenenfalls unter Erwärmen, erfolgen.

Entsprechend einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Dimethylformamid im Verhältnis 1:0,5 bis 1.2, vorzugsweise jedoch im Verhältnis 1:1, bezogen auf die Menge an eingesetztem rohen Ketamin-hydrochlorid, angewandt. Mit geringeren Mengen an Dimethylformamid ist ein wirksames Ausrühren schlechter möglich, während größere Mengen nicht wünschenswert sind, da dann infolge der nicht zu vernachlässigenden Löslichkeit von 28g Ketamin-hydrochlorid in11 Dimethylformamid bei 20⁰C Ausbeuteverluste eintreten.

Erwünschtenfalls kann die Behandlung mit Dimethylformamid wiederholt werden.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man das Ketamin-hydrochlorid nach dem Abtrennen des Dimethylformamids zur Entfernung von noch anhaftendem Dimethylformamid mit Aceton wäscht. Die Menge des angewandten Acetons zum Entfernen des anhaftenden Dimethylformamids ist dabei nicht kritisch, da das Ketamin-hydrochlorid in Aceton praktisch unlöslich ist.

Die Ausbeute an reinem Ketamin-hydrochlorid beträgt aus der Erstkristallisation ca. 52% der Theorie, bezogen auf eingesetztes rohes Ketamin-hydrochlorid.

Durch Einengen der alkoholischen Mutterlauge können weitere 30% der Theorie an Ketamin-hydrochlorid gewonnen werden. In einzelnen Fällen, insbesondere dann, wenn das rohe Ketamin-hydrochlorid besonders verunreinigt war, kann es zweckmäßig sein, das aus dem Einengen der alkoholischen Mutterlauge erhaltene Produkte einer nochmaligen Reinigung entsprechend der vorliegenden Erfindung zu unterwerfen, um letzte Reste an Verunreinigungen zu entfernen.

Das kann auch dadurch geschehen, daß man die aus den alkoholischen Mutterlaugen erhaltenen Kristallisate einer anderen Charge bei der Reinigung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zusetzt

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend und war nicht vorauszusehen.

Erst durch umfangreiche eigene Versuche, die Verunreinigung lag in den meisten Fällen unterhalb der chromatographischen Nachweisgrenze, konnte ermittelt werden, daß es sich bei der Verunreinigung, welche die Trübung und Opaleszenz in wäßrigen Lösungen des Ketamin-hydrochlorids hervorruft, um das a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton der Formel III handelt. Dieses ist ein Vorprodukt aus der Ketamin-Synthese. Es wird demnach entweder über mehrere Zwischenstufen mitgeschleppt oder es entsteht infolge einer Zersetzungsreaktion während der thermischen Umlagerung aus dem a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyO-keton-N-methylimin-hydrochlorid der Formel II.

Überraschend ist diese Feststellung für den Fachmann deshalb, weil dieses Hydroxyketon der allgemeinen Formel III aufgrund seiner Struktur nicht in der Lage ist, ein Hydrochlorid zu bilden.

Da diese ölige Substanz in fast allen organischen Lösungsmitteln sehr gut löslich ist, sollte der Fachmann erwarten, daß sie in den organischen Mutterlaugen der Vorstufen oder der thermischen Umlagerung der Verbindung der Formel Il zu Ketaminhydrochlorid vollständig gelöst sein müßte.

Diese Verbindung zieht jedoch offensichtlich so fest auf das ausfallende Ketamin-hydrochlorid auf, daß es durch die üblichen Waschprozesse mit Lösungsmitteln, in denen es sonst spielend löslich ist, zum Beispiel niedere Alkohole, Aceton oder Toluol, oder durch einmaliges Umkristallisieren aus solchen Lösungsmitteln nicht zu entfernen ist.

Überraschend ist, daß trotz der guten Löslichkeit der Verbindung der Formel III in den meisten organischen Lösungsmitteln nur Dimethylformamid in der Lage ist, diese Trennung effektiv durchzuführen.

Anhand definierter Zusätze von a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton der Formel IM zu Ketamin-hydrochlorid konnte in einer eigenen Versuchsreihe ermittelt werden, daß bereits bei einem Gehalt um 0,1 % eine deutlich getrübte Lösung von Ketamin-hydrochlorid in Wasser resultiert.

Klare Prüfungen werden nur erhalten, wenn der Gehalt an diesem Hydroxyketon der Formel III unter 0,005 % liegt. An zwei repräsentativen Chargen von rohem Ketamin-hydrochlorid mit einem Gehalt von ca. 1,5 bis 2% an der Verbindung III sollen die Ergebnisse der verschiedenen Reinigungsmethoden bezüglich des Gehalts der Verbindung III gegenübergestellt werden:

Charge Reinigungsoperation Gehaltan

Verbindung III

in%

1 Ausrühren mit Dimethylformamid 0,2

1 Umkristallisation aus Methanol 0,1

1 Ausrühren mit Dimethylformamid

und Umkristallisation aus Methanol < 0,005

2 Ausrühren mit Dimethylformamid 0,1 2 Umkristallisation aus Methanol 0,04 2 Ausrühren mit Dimethylformamid

und Umkristallisation aus Methanol < 0,005

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es also möglich, gütegerechtes Ketamin-hydrochlorid mit einem Gehalt von weniger als 0,005% a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton der Formel III zuverlässig und reproduzierbar, in technisch einfacher und ökonomisch vorteilhafterweise herzustellen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

10Og rohes Ketamin-hydrochlorid von dunkelbrauner Farbe werden mit 130 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Danach saugt man ab, wäscht mit 100ml Aceton und erhält nach Trocknen an der Luft 90g & 90% der Theorie farbloses Ketaminhydrochlorid. Dieses wird aus 300ml Methanol unter Zusatz von 5g Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält dabei 52g = 52% der Theorie (bezogen auf rohes Ketamin-hydrochlorid) eines reinweißen Produktes.

Nach Einengen der Mutterlauge auf 50ml werden nochmals 30g Ketamin-hydrochlorid erhalten, so daß die Gesamtausbeute 82g & 82% der Theorie (bezogen auf rohes Ketamin-hydrochlorid) beträgt.

Beispiel 2

20kg a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid werden in 40! Chlorbenzen 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung saugt man ab und rührt das nutschenfeuchte Produkt mit insgesamt 201 Dimethylformamid in 3 Portionen aus. Nach dem Absaugen wird der Rückstand mit 101 Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.

Ausbeute 18kg & 90% der Theorie.

Dieses gewaschene Ketamin-hydrochlorid löst man in der Siedehitze in 721 Methanol, gibt 0,7 kg Aktivkohle hinzu und filtriert.

Das so erhaltene, farblose Filtrat wird auf ein Volumen von ca. 5Ol eingedampft.

Nach dem Erkalten saugt man ab und wäscht das Produkt mit 3,21 Aceton. Danach wird zuerst an der Luft, dann bei 110⁰C getrocknet.

Ausbeute: 9-11,2 kg = 45-56% der Theorie (bezogen auf a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methyliminhydrochlorid).

Durch Einengen der Mutterlauge auf 51 werden weitere 5-7kg Ketamin-hydrochlorid gewonnen.

Damit beträgt die Gesamtausbeute ca. 16 kg = 80% der Theorie.

Claims (5)

1. Verfahren zur Reinigung von Ketamin-hydrochlorid, das durch thermische Umlagerung von a-Hydroxy-cyciopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid hergestellt wurde, dadurch gekennzeichnet, daß man das Rohprodukt mit Dimethylformamid behandelt und anschließend aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4C-Atomen umkristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Dimethylformamid unter Erwarmen erfolgt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylformamid im Verhältnis 1:0,5 bis 1:2, vorzugsweise im Verhältnis 1:1, bezogen auf die Menge an eingesetztem Rohprodukt, eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Abtrennen des Dimethylformamids das Ketamin-hydrochlorid mit Aceton gewaschen wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohole mit 1 bis 4C-Atomen Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol eingesetzt werden.