DD233122B1

DD233122B1 - METHOD FOR CLEANING KETAMINE HYDROCHLORIDE

Info

Publication number: DD233122B1
Application number: DD26532684A
Authority: DD
Inventors: Manfred Menzer; Hans-Georg Kazmirowski; Georg Moeller; Gunter Laban; Eckard Schleiermacher; Rainer Mueller
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1984-07-17
Filing date: 1984-07-17
Publication date: 1988-06-15
Also published as: DD233122A1

Description

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Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Ketamin-hydrochlorid (=2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon, I) Diese Verbindung wirkt analgetisch und neuroleptisch und wird als Injektionsnarkotikum angewendet.The invention relates to a method for purifying ketamine hydrochloride (= 2- (2'-chlorophenyl) -2- (methylamino) -cyclohexanone, I) This compound has analgesic and neuroleptic properties and is used as an injection anesthetic.

Characteristic of the known technical solutions

Es ist bekannt, Ketamin-hydrochlorid durch thermische Umlagerung von a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlond der Formel Il herzustellen (US-PS 3394182, JP-OS 72 22816, DD-PS 204081) Dasnach diesen Verfahren erhaltene Ketamin-hydrochlorid enthalt jedoch noch eine Verunreinigung, über deren Beschaffenheit bisher nichts bekannt ist und welche die Ursache dafür ist, daß die aus dem Ketamin-hydrochlorid hergestellten 17%igen wäßrigen Injektionslosungen Trübungen und Opaleszenzen aufweisenIt is known to prepare ketamine hydrochloride by thermal rearrangement of α-hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl) -ketone-N-methylimine hydrochloride of the formula II (US Pat. No. 3,394,182, Japanese Laid-Open Patent Application No. 72,22816, DD Pat. No. 2,040,801 However, the ketamine hydrochloride obtained by these processes still contains an impurity whose nature is hitherto unknown and which is the cause of the fact that the 17% aqueous injection solutions prepared from the ketamine hydrochloride have turbidity and opalescence

Durch übliche Reinigungsmethoden fur Hydrochloride, wie Umkristallisieren aus Alkoholen wie Methanol, Isopropanol oder Butanol, Umfallen durch Losen in einem Alkohol und Versetzen mit Diethylether oder Aceton oder Freisetzen der zugehörigen Base und erneute Herstellung des Hydrochlondes, erhalt man, wie eigene Versuche ergaben, im Falle des Ketamin-hydrochlonds Produkte, die auch weiterhin in Wasser nicht völlig klar löslich sindBy customary purification methods for hydrochlorides, such as recrystallization from alcohols such as methanol, isopropanol or butanol, precipitation by dissolving in an alcohol and addition of diethyl ether or acetone or liberating the associated base and re-preparation of the hydrochloride, obtained in the case as own experiments Ketamine Hydrochloride Products that are still not completely soluble in water

Erst mehrmaliges Wiederholen solcher Operationen fuhrt zu gutegerechten Produkten Em solches Verfahren ist jedoch mit erheblichen Substanzverlusten, einem hohen Aufwand an Arbeitszeit und betrachtlich verlängerten Kesselbelegungszeiten verbunden und daher wenig effektivOnly repeated repetition of such operations leads to well-suited products. Such a process, however, is associated with considerable losses of substance, a high expenditure of working time and considerable prolonged boiler occupancy times and therefore less effective

Das ist ein erheblicher Nachteil, weil insbesondere fur chemische Substanzen, die als Injektionsnarkotika angewendet werden sollen, äußerst strenge Guteanforderungen gestellt werdenThis is a considerable disadvantage, because extremely stringent material requirements are made in particular for chemical substances which are to be used as injection anesthetics

So wird fur Ketamin-hydrochlorid in den maßgeblichen Pharmakopoen gefordert, daß sich 1 g Substanz in 5 ml Wasser klar losen muß (z. B USP XX, Monografie 2 AB — DDR)Thus, for ketamine hydrochloride in the relevant Pharmakopoen required that 1 g of substance in 5 ml of water must clear loose (eg USP XX, monograph 2 AB - DDR)

Diesen Anforderungen entsprechen Produkte, die nach den bisher bekannten Verfahren hergestellt worden sind, ohne die о g mehrmalige Reinigung nicht In der hohen Konzentration von ca 17 % sind solche wäßrigen Losungen von Ketamin-hydrochlorid sonst stets getrübt oder opaleszentThese requirements correspond to products that have been prepared by the previously known methods, without the о g repeated cleaning not In the high concentration of about 17% are such aqueous solutions of ketamine hydrochloride otherwise always cloudy or opalescent

Will man also gutegerechtes und verkaufsfahiges Ketamin-hydrochlorid herstellen, so ist das nur möglich, wenn man die о g erheblichen Nachteile in Kauf nimmtSo if you want to produce good and salable ketamine hydrochloride, so that is only possible if you take the о g significant drawbacks

Es besteht also ein echtes gesellschaftliches Bedürfnis nach einem Verfahren, das es gestattet, Ketamin-hydrochlorid auf einfache Weise zu reinigen.Thus, there is a real social need for a method that allows ketamine hydrochloride to be easily purified.

Object of the invention

Durch die Erfindung ist es möglich, Ketamin-hydrochlorid technisch leicht in hohen Ausbeuten zu reinigen, so daß das anfallende reine Produkt den hohen, international gültigen Guteanforderungen gerecht wirdBy the invention it is possible to technically easily clean ketamine hydrochloride in high yields, so that the resulting pure product meets the high, internationally valid requirements for good

Explanation of the essence of the invention

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, Ketamin-hydrochlorid technisch leicht und in hohen Ausbeuten zu reinigen, so daß ein sehr reines, den Guteanforderungen gerecht werdendes Produkt erhalten wird Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man ein durch thermische Umlagerung von a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlond erhaltenes rohes Ketamin-hydrochlond mit Dimethylformamid behandelt und anschließend den Ruckstand aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4C-Atomen umkristallisiertThe object of the present invention is to purify ketamine hydrochloride technically easily and in high yields, so that a very pure product which meets the requirements of the product is obtained. According to the present invention, this is achieved by obtaining a by thermal rearrangement of a -Hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl) ketone-N-methylimin-hydrochlond treated crude ketamine hydrochloride treated with dimethylformamide and then the residue from an aliphatic alcohol having 1 to 4C atoms recrystallized

Die Behandlung mit Dimethylformamid kann dabei durch Auswaschen oder Ausrühren, gegebenenfalls unter Erwärmen, erfolgen.The treatment with dimethylformamide can be effected by washing out or stirring, optionally with heating.

Entsprechend einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Dimethylformamid im Verhältnis 1:0,5 bis 1.2, vorzugsweise jedoch im Verhältnis 1:1, bezogen auf die Menge an eingesetztem rohen Ketamin-hydrochlorid, angewandt. Mit geringeren Mengen an Dimethylformamid ist ein wirksames Ausrühren schlechter möglich, während größere Mengen nicht wünschenswert sind, da dann infolge der nicht zu vernachlässigenden Löslichkeit von 28g Ketamin-hydrochlorid in11 Dimethylformamid bei 20⁰C Ausbeuteverluste eintreten.According to a particular embodiment of the invention, the dimethylformamide in the ratio 1: 0.5 to 1 .2, but preferably in the ratio 1: 1, based on the amount of crude ketamine hydrochloride used, applied. With smaller amounts of dimethylformamide effective stirring is less possible, while larger amounts are not desirable, since then occur due to the not insignificant solubility of 28g ketamine hydrochloride in11 dimethylformamide at 20 ⁰ C yield losses.

Erwünschtenfalls kann die Behandlung mit Dimethylformamid wiederholt werden.If desired, treatment with dimethylformamide may be repeated.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man das Ketamin-hydrochlorid nach dem Abtrennen des Dimethylformamids zur Entfernung von noch anhaftendem Dimethylformamid mit Aceton wäscht. Die Menge des angewandten Acetons zum Entfernen des anhaftenden Dimethylformamids ist dabei nicht kritisch, da das Ketamin-hydrochlorid in Aceton praktisch unlöslich ist.A particular embodiment of the invention consists in washing the ketamine hydrochloride after removal of the dimethylformamide to remove still adhering dimethylformamide with acetone. The amount of acetone used to remove the adhering dimethylformamide is not critical, since the ketamine hydrochloride is practically insoluble in acetone.

Die Ausbeute an reinem Ketamin-hydrochlorid beträgt aus der Erstkristallisation ca. 52% der Theorie, bezogen auf eingesetztes rohes Ketamin-hydrochlorid.The yield of pure ketamine hydrochloride is from the initial crystallization about 52% of theory, based on the crude ketamine hydrochloride used.

Durch Einengen der alkoholischen Mutterlauge können weitere 30% der Theorie an Ketamin-hydrochlorid gewonnen werden. In einzelnen Fällen, insbesondere dann, wenn das rohe Ketamin-hydrochlorid besonders verunreinigt war, kann es zweckmäßig sein, das aus dem Einengen der alkoholischen Mutterlauge erhaltene Produkte einer nochmaligen Reinigung entsprechend der vorliegenden Erfindung zu unterwerfen, um letzte Reste an Verunreinigungen zu entfernen.Concentration of the alcoholic mother liquor can yield a further 30% of the theory of ketamine hydrochloride. In some cases, especially when the crude ketamine hydrochloride was particularly contaminated, it may be expedient to subject the products obtained from the concentration of the alcoholic mother liquor to a further purification according to the present invention in order to remove the last residues of impurities.

Das kann auch dadurch geschehen, daß man die aus den alkoholischen Mutterlaugen erhaltenen Kristallisate einer anderen Charge bei der Reinigung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zusetztThis can also be done by adding the obtained from the alcoholic mother liquors crystals of another batch in the purification process according to the invention

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend und war nicht vorauszusehen. The success of the method according to the invention is surprising and could not be predicted.

Erst durch umfangreiche eigene Versuche, die Verunreinigung lag in den meisten Fällen unterhalb der chromatographischen Nachweisgrenze, konnte ermittelt werden, daß es sich bei der Verunreinigung, welche die Trübung und Opaleszenz in wäßrigen Lösungen des Ketamin-hydrochlorids hervorruft, um das a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton der Formel III handelt. Dieses ist ein Vorprodukt aus der Ketamin-Synthese. Es wird demnach entweder über mehrere Zwischenstufen mitgeschleppt oder es entsteht infolge einer Zersetzungsreaktion während der thermischen Umlagerung aus dem a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyO-keton-N-methylimin-hydrochlorid der Formel II.Only by extensive own experiments, the contamination was in most cases below the chromatographic detection limit, it could be determined that the impurity, which causes turbidity and opalescence in aqueous solutions of ketamine hydrochloride, the a-hydroxy-cyclopentyl - (2-chlorophenyl) ketone of formula III. This is a precursor of the ketamine synthesis. It is therefore entrained either via several intermediates or it arises as a result of a decomposition reaction during the thermal rearrangement of the a-hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl-ketone-N-methylimine hydrochloride of the formula II.

Überraschend ist diese Feststellung für den Fachmann deshalb, weil dieses Hydroxyketon der allgemeinen Formel III aufgrund seiner Struktur nicht in der Lage ist, ein Hydrochlorid zu bilden.Surprisingly, this finding for the expert is because this hydroxy ketone of the general formula III is not able to form a hydrochloride due to its structure.

Da diese ölige Substanz in fast allen organischen Lösungsmitteln sehr gut löslich ist, sollte der Fachmann erwarten, daß sie in den organischen Mutterlaugen der Vorstufen oder der thermischen Umlagerung der Verbindung der Formel Il zu Ketaminhydrochlorid vollständig gelöst sein müßte.Since this oily substance is very soluble in almost all organic solvents, the skilled person should expect that it would have to be completely dissolved in the organic mother liquors of the precursors or the thermal rearrangement of the compound of formula II to ketamine hydrochloride.

Diese Verbindung zieht jedoch offensichtlich so fest auf das ausfallende Ketamin-hydrochlorid auf, daß es durch die üblichen Waschprozesse mit Lösungsmitteln, in denen es sonst spielend löslich ist, zum Beispiel niedere Alkohole, Aceton oder Toluol, oder durch einmaliges Umkristallisieren aus solchen Lösungsmitteln nicht zu entfernen ist.However, this compound apparently so firmly on the precipitated ketamine hydrochloride, that it by the usual washing processes with solvents in which it is otherwise easily soluble, for example, lower alcohols, acetone or toluene, or by a single recrystallization from such solvents not to remove is.

Überraschend ist, daß trotz der guten Löslichkeit der Verbindung der Formel III in den meisten organischen Lösungsmitteln nur Dimethylformamid in der Lage ist, diese Trennung effektiv durchzuführen.It is surprising that despite the good solubility of the compound of formula III in most organic solvents only dimethylformamide is able to perform this separation effectively.

Anhand definierter Zusätze von a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton der Formel IM zu Ketamin-hydrochlorid konnte in einer eigenen Versuchsreihe ermittelt werden, daß bereits bei einem Gehalt um 0,1 % eine deutlich getrübte Lösung von Ketamin-hydrochlorid in Wasser resultiert.On the basis of defined additions of α-hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl) ketone of the formula IM to ketamine hydrochloride could be determined in a separate series of experiments that even at a level of 0.1%, a significantly clouded solution of ketamine hydrochloride resulting in water.

Klare Prüfungen werden nur erhalten, wenn der Gehalt an diesem Hydroxyketon der Formel III unter 0,005 % liegt. An zwei repräsentativen Chargen von rohem Ketamin-hydrochlorid mit einem Gehalt von ca. 1,5 bis 2% an der Verbindung III sollen die Ergebnisse der verschiedenen Reinigungsmethoden bezüglich des Gehalts der Verbindung III gegenübergestellt werden:Clear tests are only obtained if the content of this hydroxyketone of the formula III is less than 0.005%. On two representative batches of crude ketamine hydrochloride containing approximately 1.5 to 2% of compound III, the results of the various purification methods are compared with respect to the content of compound III:

Charge Reinigungsoperation GehaltanBatch cleaning operation salary

Verbindung IIICompound III

in%in%

1 Ausrühren mit Dimethylformamid 0,21 Stir with dimethylformamide 0.2

1 Umkristallisation aus Methanol 0,11 recrystallization from methanol 0.1

1 Ausrühren mit Dimethylformamid1 Stir with dimethylformamide

und Umkristallisation aus Methanol < 0,005and recrystallization from methanol <0.005

2 Ausrühren mit Dimethylformamid 0,1 2 Umkristallisation aus Methanol 0,04 2 Ausrühren mit Dimethylformamid2 Stirring with dimethylformamide 0.1 2 Recrystallization from methanol 0.04 2 Stirring with dimethylformamide

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es also möglich, gütegerechtes Ketamin-hydrochlorid mit einem Gehalt von weniger als 0,005% a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton der Formel III zuverlässig und reproduzierbar, in technisch einfacher und ökonomisch vorteilhafterweise herzustellen.With the method according to the invention, it is thus possible to prepare ketamine hydrochloride with a content of less than 0.005% a-hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl) -ketone of the formula III reliably and reproducibly, in a technically simple and economically advantageous manner.

embodiments example 1

10Og rohes Ketamin-hydrochlorid von dunkelbrauner Farbe werden mit 130 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Danach saugt man ab, wäscht mit 100ml Aceton und erhält nach Trocknen an der Luft 90g & 90% der Theorie farbloses Ketaminhydrochlorid. Dieses wird aus 300ml Methanol unter Zusatz von 5g Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält dabei 52g = 52% der Theorie (bezogen auf rohes Ketamin-hydrochlorid) eines reinweißen Produktes.10Og crude ketamine hydrochloride of dark brown color are stirred with 130 ml of dimethylformamide for 15 minutes. It is then filtered off with suction, washed with 100 ml of acetone and, after drying in air, 90 g & 90% of theory of colorless ketamine hydrochloride. This is recrystallized from 300 ml of methanol with the addition of 5 g of activated carbon. This gives 52 g = 52% of theory (based on crude ketamine hydrochloride) of a pure white product.

Nach Einengen der Mutterlauge auf 50ml werden nochmals 30g Ketamin-hydrochlorid erhalten, so daß die Gesamtausbeute 82g & 82% der Theorie (bezogen auf rohes Ketamin-hydrochlorid) beträgt.After concentration of the mother liquor to 50 ml 30g ketamine hydrochloride are again obtained, so that the total yield 82g & 82% of theory (based on crude ketamine hydrochloride).

Example 2

20kg a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid werden in 40! Chlorbenzen 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung saugt man ab und rührt das nutschenfeuchte Produkt mit insgesamt 201 Dimethylformamid in 3 Portionen aus. Nach dem Absaugen wird der Rückstand mit 101 Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.20kg of a-hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl) -ketone-N-methylimine hydrochloride are added in 40! Chlorobenzene heated for 2 hours under reflux. After cooling, the mixture is filtered off with suction, and the product, which is wet-nutritious, is stirred with a total of 201 dimethylformamide in 3 portions. After suction, the residue is washed with 101% acetone and dried in air.

Ausbeute 18kg & 90% der Theorie.Yield 18kg & 90% of theory.

Dieses gewaschene Ketamin-hydrochlorid löst man in der Siedehitze in 721 Methanol, gibt 0,7 kg Aktivkohle hinzu und filtriert.This washed ketamine hydrochloride is dissolved in the boiling heat in 721 methanol, added to 0.7 kg of activated carbon and filtered.

Das so erhaltene, farblose Filtrat wird auf ein Volumen von ca. 5Ol eingedampft.The resulting colorless filtrate is evaporated to a volume of about 5Ol.

Nach dem Erkalten saugt man ab und wäscht das Produkt mit 3,21 Aceton. Danach wird zuerst an der Luft, dann bei 110⁰C getrocknet.After cooling, the mixture is filtered off with suction and the product is washed with 3.21 g of acetone. Thereafter, it is first dried in air, then at 110 ⁰ C.

Ausbeute: 9-11,2 kg = 45-56% der Theorie (bezogen auf a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methyliminhydrochlorid).Yield: 9-11.2 kg = 45-56% of theory (based on α-hydroxy-cyclopentyl- (2-chlorophenyl) -ketone-N-methylimine hydrochloride).

Durch Einengen der Mutterlauge auf 51 werden weitere 5-7kg Ketamin-hydrochlorid gewonnen.Concentration of the mother liquor to 51 gives a further 5-7 kg of ketamine hydrochloride.

Damit beträgt die Gesamtausbeute ca. 16 kg = 80% der Theorie.Thus, the total yield is about 16 kg = 80% of theory.

Claims

1. A process for the purification of ketamine hydrochloride, which was prepared by thermal rearrangement of α-hydroxy-cyciopentyl- (2-chlorophenyl) ketone-N-methylimine hydrochloride, characterized in that the crude product is treated with dimethylformamide and then from recrystallized from an aliphatic alcohol having 1 to 4C atoms.

2. The method according to claim 1, characterized in that the treatment with dimethylformamide takes place under heating.

3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that dimethylformamide in the ratio 1: 0.5 to 1: 2, preferably in the ratio 1: 1, based on the amount of crude product used, is used.

4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that after separation of the dimethylformamide, the ketamine hydrochloride is washed with acetone.

5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that are used as alcohols having 1 to 4C atoms, methanol, ethanol, isopropanol or butanol.