DD231069A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen Download PDFInfo
- Publication number
- DD231069A1 DD231069A1 DD26532884A DD26532884A DD231069A1 DD 231069 A1 DD231069 A1 DD 231069A1 DD 26532884 A DD26532884 A DD 26532884A DD 26532884 A DD26532884 A DD 26532884A DD 231069 A1 DD231069 A1 DD 231069A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- chlorophenyl
- inorganic acids
- carbon atoms
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 halogen Hydrocarbon Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 **C(CCCC1)(C1=*)c1ccccc1Cl Chemical compound **C(CCCC1)(C1=*)c1ccccc1Cl 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- QXJIABOUHLYVHP-UHFFFAOYSA-N n-chloromethanamine Chemical compound CNCl QXJIABOUHLYVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen Salze mit anorganischen Saeuren koennen in technisch einfacher Weise bei relativ niedrigen Temperaturen, kurzen Reaktionszeiten, in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechendes Salz des a-Hydroxycyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimins mit anorganischen Saeuren als technisches Produkt in einem N-mono- oder N-dialkylsubstituierten Carbonsaeureamid oder in einem gegebenenfalls N-alkylsubstituierten Lactam oder in einem Gemisch dieser Loesungsmittel mit einem inerten organischen Loesungsmittel wie Toluen erhitzt.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salzen mit anorganischen Säuren (Ketamin).
2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon ist eine stark analgetisch und neuroleptisch wirkende Substanz, die als Injektionsnarkotikum angewendet wird.
Es ist bekannt, 2-Aryl-2-alkylamino-cyclohexanone der allgemeinen Formel III durch thermische Umlagerung von a-Aminoketonen der allgemeinen Formel IV oder a-Hydroxyketiminen der allgemeinen Formel V herzustellen, wobei Ri beispielsweise ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R2 eine Alkylgruppe darstellt (vgl. Formelschema, Wege a) und b); C. L. Stevens et al., J. Org. Chem. 31,2601 (1966) und dort zitierte Literatur).
Die Umlagerung der a-Aminoketone der Formel IV erfolgt bei Temperaturen von 180-2500C in 10 bis 20 Stunden in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie z. B. Dekalin oder als Druckreaktion in Gegenwart des entsprechenden Amins R2-NH2 in einem Autoklaven.
Die Ausbeuten an Zielprodukt liegen zwischen 30 und 40% (C. L.Stevens et al., J. Org. Chem. 31, 2593 (1966); US-PS 3254124; DE-AS 1293761).
Ausbeuten um 60-90% erhält man dagegen durch mehrstündiges Erhitzen der entsprechenden a-Hydroxyketimine der Formel V in einem hochsiedenden Lösungsmittel auf Temperaturen von 180 bis 250°C (US-PS 3254124, DE-AS 1293761). Die als Lösungsmittel eingesetzten hochsiedenden unpolaren Verbindungen, wie z. B. Dekalin und Tetralin, besitzen hierbei wohl mehr den Charakter von Suspendiermitteln zur besseren Wärmeübertragung.
Anstelle der a-Hydroxyketimine der allgemeinen Formel V können auch deren Säureadditionsverbindungen in einem hochsiedenden unpolaren Lösungsmittel bei 160 bis 2500C mit Ausbeuten in Abhängigkeit von den Substituenten von 61 bis 95% (US-PS 3254124, C. L.Stevens et al., J. Org. Chem. 31, 2601 (1966) oder im Falle des Ketaminhydrochlorids selbst in einer Schmelzreaktion ohne Lösungsmittel bei 185 bis 190°C umgelagert werden (JP-OS 72.22816) mit einer Ausbeute von 96%. Ganz allgemein kann daraus abgeleitet werden, daß diese Säureadditionsverbindungen in höheren Ausbeuten und in kürzeren Reaktionszeiten umlagerbar sind als die entsprechenden a-Hydroxyketimine (zum Beispiel C.L.Stevens et al., J. Org. Chem. 31, 2593 [1966]).
Neben den bereits erwähnten Tetralin und Dekalin wurden als Suspendiermittel für die Umlagerung auch schon andere hochsiedende Kohlenwasserstoffe, Diphenylether, Mineralöle und Diphenyl eingesetzt (GB-PS 1202834). Wie eigene Untersuchungen hierzu ergaben, wird die Zielverbindung der Formel I durch Umlagerung des entsprechenden a-Hydroxyketimin-HCI in den genannten Suspendiermitteln erst bei Temperaturen um 180°C, d.h. bei Temperaturen über dem Schmelzpunkt des a-Hydroxyketimin-HCI, erhalten.
Als weitere Möglichkeiten zur Herstellung der a-Aminoketone der Formel III seien die Umsetzung der entsprechenden a-Hydroxyketone der Formel Vl mit dem erforderlichen Amin im Autoklaven bei Temperaturen um 2000C mit Ausbeuten bis 40% der Theorie (US-PS 3254124; DE-AS 1 293761; C. L.Stevens et al., J. Amer. Chem. Soc. 85,1469 [1963]), bzw. die Reaktion von Phenylcyclohexanon mit N-Chlormethylamin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumhydrid erwähnt (HU-PS 15826).
Allen bislang aufgeführten Verfahren zur Herstellung von a-Aminoketonen der Formel III wohnen Mängel sowohl hinsichtlich ihrer technologischen Durchführbarkeit wie z. B. Hochtemperaturreaktionen, Druckreaktionen, Reaktionen bei tiefen Temperaturen, lange Reaktionszeiten als auch hinsichtlich der infolge der meist komplizierten Synthesen der Ausgangsverbindungen oftmals schlechten Ausbeuten und insbesondere hinsichtlich der unbefriedigenden Reinheit der so erhaltenen Produkte inne.
ZurjErzielung eines gütegerechten Endproduktes — die maßgeblichen internationalen Pharmakopöen (z. B. USP XX) fordern u. a. die [vollkommen klare Löslichkeit von 1 g Ketamin-HCI in 5 ml Wasser — sind bei den gemäß Stand der Technik hergestellten beige bis braungefärbten Ketamin-HCI-Produkten, denen in wechselnden Mengen Verunreinigungen in Form von Synthesevoroder Synthesenebenprodukten, wie z. B. das entsprechende a-Hydroxyketon gemäß der allgemeinen Formel Vl anhaften,
mehrfache Reinigungsoperationen mit weiteren erheblichen Produktverlusten erforderlich.
Um diese Nachteile zumindest teilweise zu beseitigen, wurde auch schon vorgeschlagen, Salze des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem schwach polaren, durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Nitrobenzen, Anisol, Chlorbenzen, Brombenzen, o-Nitrotoluen, o-Dichlorbenzen, m-Chlortoluen, in welchen die Salze des a-Hydroxyketimins in der Hitze löslich sind, auf Temperaturen ab 13O0C aufwärts zu erhitzen.
Dabei geht das a-Hydroxyketiminsalz in Lösung und das Zielprodukt fällt aus und kann in Ausbeuten von 81 bis 96% der Theorie durch Absaugen isoliert werden.
Es wird dort jedoch auch ausgeführt, daß bei Verwendung von polaren hochsiedenden Lösungsmitteln (zum Beispiel Alkoholen wie Octanol) eine Zersetzung des eingesetzten a-Hydroxyketimins eintritt (DD-PS 217511).
Der verbleibende Mangel dieses Verfahrens besteht darin, daß die genannten hohen Ausbeuten nur mit reinem a-Hydroxyketiminsalz erreichbar sind, und daß nur unter dieser Voraussetzung das Zielprodukt der Formel I in einer Reinheit gewonnen werden kann, die mit einer nachgeschalteten einmaligen Reinigungsoperation die für den Wirkstoff erforderliche Qualität ergibt.
Den im technischen Maßstab erzeugten Salzen des a-Hydroxyketimins der Formel Il haften jedoch in wechselnden Mengen teilweise stark gefärbte Verunreinigungen in Form von Synthesevorprodukten- oder -nebenprodukten, wie z. B. das entsprechende a-Hydroxyketon der Formel Vl an, die aufgrund der Lösungseigenschaften der eingesetzten Lösungsmittel bei der Umlagerung zum Teil beim Produkt der Formel I verbleiben. Die so erhaltenen tief-beige bis braun gefärbten Produkte lassen sich nur durch wiederholte Reinigungsoperationen mit entsprechendem Aufwand und Produktverlusten zu gütegerechtem Wirkstoff auf reinigen.
Es besteht also nach wie vor ein echtes gesellschaftliches Bedürfnis nach einem Verfahren, das es gestattet, Ketamin-Hydrochlorid technisch einfach und verlustarm herzustellen.
Durch die Erfindung ist es möglich, 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salze mit anorganischen Säuren in technisch einfacher Weise bei relativ niedrigen Temperaturen, kurzen Reaktionszeiten, in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit, auch bei Einsatz von Ausgangsprodukten minderer Qualität, herzustellen.
Die Erfindung hat die Aufgabe, 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salze mit anorganischen Säuren in technisch einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit herzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man die Salze des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren in einem N-mono- oder N-dialkylsubstituierten Carbonsäureamid oder in einem gegebenenfalls substituierten Lactam auf Temperaturen von mindestens 1000C erhitzt. Dabei gehen die Salze des a-Hydroxyketimins der Formel Il in Lösung und das Zielprodukt der Formel I kristallisiert aus der Lösung aus.
Nach beendeter Reaktion kühlt man auf Raumtemperatur, trennt das Ketaminhydrochlorid ab, wäscht zur Entfernung der Mutterlaugen zweckmäßigerweise mit einem tiefsiedenden Lösungsmittel, in dem das Produkt nahezu unlöslich ist, wie zum Beispiel Aceton, und trocknet.
Als N-mono- bzw. N-dialkylsubstituierte Carbonsäureamide werden solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Säurerest und mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem N-Alkylrest eingesetzt, vorzugsweise jedoch Dimethylformamid.
Als gegebenenfalls N-alkylsubstituierte Lactame werden solche mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring und gegebenenfalls einer N-Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest eingesetzt, vorzugsweise jedoch Pyrrolidon-2.
Auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander bzw. mit Anteilen eines inerten organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Toluen, sind für die erfindungsgemäße Umlagerung einsetzbar, wobei der Anteil des inerten organischen Lösungsmittels am Lösungsmittelgemisch, zweckmäßigerweise 30%, nicht übersteigen sollte.
Die Menge des eingesetzten Lösungsmittels richtet sich nach den technologischen Bedingungen und den Löseeigenschaften für das Endprodukt, wobei es zweckmäßig erscheint, je Gewichtsteil des Salzes des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren 0,5 bis 1,5 Volumenteile Lösungsmittel anzuwenden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Umsetzung bei 120 bis 150°C durchgeführt wird.
Die Umlagerung findet zwar auch bei Temperaturen von etwas unterhalb 1000C noch statt, jedoch sind zur Erlangung eines vollständigen Umsatzes mit sinkender Temperatur immer längere Reaktionszeiten erforderlich, die eine technische Anwendung wenig sinnvoll erscheinen lassen. .
Die Zeit zur Durchführung der Reaktion beträgt im allgemeinen 0,2 bis 6 Stunden, vorzugsweise jedoch 1 bis 2 Stunden.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist für den Fachmann überraschend und war nicht voraussehbar, da nach dem Stand der Technik bei der Umlagerung der α-Hydroxyketimine der allgemeinen Formel V und ihrer Salze mit anorganischen Säuren prinzipiell un-oder wenig polare Lösungsmittel eingesetzt wurden und eigene Versuche ergaben, daß bei Verwendung von polaren Lösungsmitteln, wie z. B. hochsiedenden Alkoholen, Zersetzung des eingesetzten a-Hydroxyketimins eintritt.
Hinzu kommt, daß das zur Herstellung von Ketaminhydrochlorid eingesetzte a-Hydroxyketimin der Formel Il bzw. dessen Hydrochlorid Verunreinigungen enthält, die bei der Umlagerung in den Lösungsmitteln gemäß Stand derTechnik beim Produkt verbleiben, währenddessen die erfindungsgemäßen Lösungsmittel diese Verunreinigungen selektiv lösen, so daß auf diese Weise in hohen Ausbeuten ein rohes Ketamin bzw. Ketaminhydrochlorid hergestellt werden kann, das dünnschichtchromatografisch rein ist und das mit einer wenig aufwendigen und verlustarmen Reinigungsoperation zu gütegerechtem Produkt aufgearbeitet werden kann.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
1 kg a-Hydroxycyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methyliminhydrochlorid (technisches Produkt) wird in 11 Dimethylformamid unter Rühren 120 Minuten auf 125-1300C erhitzt. Dabei geht das Ausgangsprodukt in Lösung und2-(2'-Ch!orphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon-hydrochlorid fällt aus. Nach Abkühlung auf 20 bis 25°C wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
-3- 653
Ausbeute: 920g (92% der Theorie).
Das Produkt ist nahezu weiß und enthält keine dünnschichtchromatografisch nachweisbaren Verunreinigungen. Durch Einengen der Mutterlaugen lassen sich weitere 38g Ketaminhydrochlorid isolieren, so daß die Gesamtausbeute 96% der Theorie beträgt.
Durchführung analog Beispiel 1, jedoch wird anstelle von Dimethylformamid 0,61 N-Methylacetamid eingesetzt. Ausbeute: 912 g (91 % der Theorie).
Durchführung analog Beispiel 1, jedoch wird anstelle von Dimethylformamid 0,81 Pyrrolidon-2 eingesetzt. Ausbeute: 897g (90% der Theorie).
Cl
NH
Me OH
Gl
C Il
Me
II
III
/ / H 4 - U 1 b
Claims (8)
- -1- 653 28Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salzen mit anorganischen Säuren durch Erhitzen eines Salzes des a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimins der Formel Il mit einer anorganischen Säure in einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Salz des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren in einem N-mono- oder N-dialkylsubstituierten Carbonsäureamid oder in einem gegebenenfalls N-alkylsubstituierten Lactam auf Temperaturen von mindestens 1000C erhitzt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als N-mono- bzw. N-dialkylsubstituierte Carbonsäureamide solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Säureteil und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem N-Alkylrest eingesetzt werden.
- 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäureamid Dimethylformamid eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lactam ein solches mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring und gegebenenfalls einer N-Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen eingesetzt wird.
- 5. Verfahren nach den Punkten 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lactam Pyrrolidon-2 eingesetzt wird.
- 6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, eingesetzt werden.
- 7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 1,5 Volumenanteilen pro Gewichtsteil Salz des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren eingesetzt wird.
- 8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerungen bei Temperaturen von 120 bis 150°C durchgeführt werden.Hierzu 1 Seite Formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26532884A DD231069B1 (de) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26532884A DD231069B1 (de) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD231069A1 true DD231069A1 (de) | 1985-12-18 |
| DD231069B1 DD231069B1 (de) | 1990-02-21 |
Family
ID=5558879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD26532884A DD231069B1 (de) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD231069B1 (de) |
-
1984
- 1984-07-17 DD DD26532884A patent/DD231069B1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD231069B1 (de) | 1990-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2461601C2 (de) | 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH622250A5 (de) | ||
| EP0380712B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten | |
| DE2107356C3 (de) | Thieno [23-e] - [1,4] diazepin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DD231069A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen | |
| DE1245967B (de) | Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern | |
| DE1206879B (de) | Verfahren zur Herstellung von p-Aminoarylaldehyden | |
| EP0439766A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver Wirkung | |
| DE2353580C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von o-Acylamino-diarylverbindungen | |
| DE583243C (de) | Verfahren zur Darstellung von Oxyaminosaeuren und deren Abkoemmlingen | |
| AT272353B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalazonen sowie ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen | |
| AT240373B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DD217511A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen | |
| DE1166782B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen | |
| DE1178052B (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungne, die mindestens ein einem Ringstickstoffatom benachbartes Chloratom enthalten. | |
| DD295360A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäureestern | |
| AT226710B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen | |
| AT219600B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido-benzthiazin-Derivaten | |
| AT274790B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Hydroxycyclohexyl)-halogen-aminobenzylaminen und deren Säureadditionssalzen | |
| DE2443712C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Cyclohexyl-N-methyl(2-amino-3^dibrom-benzyl)-amin | |
| DE2243112C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von in der Seitenkette nitrierten substituierten aromatischen Verbindungen | |
| DD263756A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-isocyanato-benzonitril | |
| EP0009188A1 (de) | 8-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und 8-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon, deren Hydrochlorid bzw. Hydrobromid und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1184344B (de) | Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten | |
| DE3620667A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethansulfonamid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |