DD217511A1

DD217511A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen

Info

Publication number: DD217511A1
Application number: DD25334783A
Authority: DD
Inventors: Manfred Menzer; Hans-Georg Kazmirowski; Georg Moeller; Gunter Laban
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1983-07-25
Filing date: 1983-07-25
Publication date: 1985-01-16

Abstract

2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen Salze mit anorganischen Saeuren der Formel I koennen technisch leicht in sehr guten Ausbeuten aus den entsprechenden Salzen der a-Hydroxyketimine der Formel II durch kurzzeitiges Erhitzen auf Temperaturen ab 130 C aufwaerts, vorzugsweise auf 130 bis 140 C, in einem inerten organischen Loesungsmittel, in welchem die Salze des a-Hydroxyketimins der Formel II mit anorganischen Saeuren in der Hitze loeslich sind, hergestellt werden.

Description

Titel der Erfindimg .

Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen Salzen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2^f-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salzen mit anorganischen Säuren« 2-(2^T-Chlorphenyl)-2-(methylamii:o)-cyclohexanon ist eine Substanz, die analgetische Eigenschaften mit starken neuroleptischen Qualitäten verbindet und als Injektionsnarkotikum angewendet wird. Der besondere Vorteil dieser Verbindung besteht darin, daß die Applikation sowohl intravenös als auch intramuskulär erfolgen kann.

Charakteristik der- bekannten technischen lösungen

Es ist bekannt, ^-Aminoketone vom Typ der 2-Aryl-2-alkylamino-cyclohexanone der Formel VII, zu denen auch die Verbindung der Formel I gehört, durch thermische Umlagerung

von «e-Aminoketonen der Formel III oder von <*-Hydrozyke timinen der Formel 17 unter Ringerweiterung herzustellen (siehe Formelschema Wege 1 und 2), (C. L, Stevens, J. 'Amer. Ghem.. Soc, 84 (1962), 2272). . . .

ι Die Umlagerung der ^-Aminoketone der Formel III erfolgt bei Temperaturen von 130 - 250 ⁰C in 10-20 Stunden in Gegenwart des entsprechenden Amins R^IH₂ als Lösungsmittel. Die Ausbeuten derUmlagerung liegen dabei nur zwischen 30 und 40 % der Theorie (J. Org. Chem. 31,-(1966) , 2593; US-PS 3 254 124; DE-AS 1-2^3 761). · _ . ;

' / Geht man von den <*-Hydrosyketiminen der Formel 17 aus, ao erfolgt die '.Umlagerung ebenfalls bei Temperaturen von 180 250 ⁰C in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetralin. Hierbei ist ein·mehrstündiges Erhitzen unter ' Rückfluß (im Falle des Tetralins 206 ⁰C) erforderlich. Die Ausbetten liegen hier zwar durchweg höher (60 - 90 %), doch die erforderlichen Temperaturen sind technisch nur schwer erreichbar: (US-PS 3 394 182; DS-AS 1 293 761). . .

An Stelle der <^-Hydro:syketimine'der Formel. 17 können auch deren Säureadditionssalze in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei Temperaturen von 180 - 250 ⁰C umgesetzt werden. Ein Beispiel ist jedoch nicht vorhanden (US-PS 3 394 182).

. Die gleiche Umsetzung, jedoch ohne Lösungsmittel, kann bei 185-190 ⁰G durchgeführt werden (JP-OS'72.22 816), Ausbeute 96 % (Weg 4).

Zur Herstellung'von im Arylring disubstituierten <*-Aminoketonen der Formel 711 können die entsprechenden#-Hydroxy- ketimine der Formel 17 oder .deren Salze (zum Beispiel Hydro-, chloride) sowohl ohne Lösungsmittel auf den Schmelzpunkt als auch mit Lösungsmittel (hochsiedende Kohlenwasserstoffe,

Ether, Petrolether, Mineralöle oder Mischungen derselben, wie zum Beispiel einem eutektischen Gemisch aus Biphenyl und Diphenylether) auf Temperaturen von 140 -275 ⁰C (im einzigen diesbezüglichen Beispiel 1 auf 165-175 ⁰C in dem o«g· eutektischen Gemisch) erhitzt werden (GB-PS 1 202 834; J. Org, Chem. 31 (1966), 2593)·

In der Beschreibung der GB-PS 1 202 834 wird hierzu ausgeführt, daß der obere Temperaturbereich für die Umlagerung der freien Basen und der untere Temperaturbereich für die Umlagerung der Säureadditionssalze verwendet werden·

Obwohl in diesen Literatursteilen von Lösungsmitteln die Rede ist, werden die Salze der ^-Hydrozyketimine. der Formel 17 nicht darin gelöst. In Wirklichkeit muß man sie als Suspensionsmittel für die sich bildenden Schmelzen der Salze der Formel IT ansehen·

Überträgt man die in dieser Patentschrift angegebenen Reaktionsbedingungen auf die Herstellung der Verbindung I, erfolgt selbst bei mehrstündigem Erhitzen auf Temperaturen von 140 bis 160 ⁰C keine Umsetzung* Diese findet in den dort genannten Lösungsmitteln erst bei Temperaturen statt, bei denen die Salze der Formel II »in geschmolzenem Zustand vorliegen, d.h.· ab etwa 180 ⁰C,

Eine weitere Möglichkeit, zu dsn . χ-Aminoketonen der/Formel YII zu gelangen, besteht darin, die entsprechenden Hydroxyketone der Formel 7 mit Aminen im Autoklaven über mehrere Stunden auf 200 ⁰C zu erhitzen (J, Ainer. Chem». Soc. 85 (1963), 1469; US-PS .3 254 124; DE-AS 1 293' 761), doch auch hier liegen die Ausbeuten nur zwischen 20 und 40 % der Theorie (Weg 3). ^S '

Ein weiterer Weg (5) besteht darin, ein 2-Phenylcyclohexanon mit,Methyl-U-chloramin ±a flüssigem Ammoniak umzusetzen (HU-PS 15 826)·

Die bisher, bekannten 7erfahren zur Herstellung von <*-Aminoketonen des Typs VII lassen sich zusammenfassend wie folgt beurteilen:

/1. Geht man von den ^-Aminoketonen der Formel III aus, so sind sehr hohe, technisch kaum realisierbare Reaktionstemperaturen erforderlich· Das Arbeiten mit Aminen erfordert Druckgefäße, die Reaktionszeiten sind sehr lang und die Ausbeuten nur mäßig» Zusätzlich werden große technische Aufwendungen auf dem Gebiet des Umweltschutzes beim Arbeiten mit leichtfluchtigen Aminen notwendig·

2· Bei der Umlagerung der ^-Eydrosyketiinine der Formel IY sind gleichfalls sehr hohe Reaktionstemperaturen erforderlich, die Reaktionszeiten sind sehr lang und die erzielten Ausbeuten in der Regel niedrig· Die lösungsmittel (zum Beispiel Tetralin oder andere hochsiedende lösungsmittel) sind technisch ungebräuchlich· ,

3· Die Umlagerung der o<-Hydroxyketone der Formel 7 in Aminen geht ebenfalls.nur bei sehr hohen Temperaturen vor sich und erfordert das Arbeiten'in Autoklaven,' so daß große Ansätze nur schwer realisierbar sind· Die Ausbeuten liegen auch hier sehr niedrig.

4· Lagert man die ^-Hydrosyketimine der Formel 17 in Form· ihrer Salze um, so entstehen beim Arbeiten ohne Lösungsmittel erstarrte Schmelzen, die sehr fest an der Kolbenwand haften und schon im Labormaßstab kaum aufzuarbeiten sind, nimmt· man die Umlagerung in Gegenwart eines Losungsmittels vor, entstehen auch hierbei fest an der KoI-benwand haftende erstarrte Schmelzen, die nur sehr schwer in Lösung zu bringen sind* Der Grund für diese Erschei- ₍. nung liegt darin, daß diese Lösungsmittel weder den Aus- ' gangsstoff, noch das Produkt zu lösen vermögen, so daß deren eigentliche Funktion mehr als Verdünnungsmittel (Suspendiermittel) bzw. Wärmeübertrager zu verstehen ist· Außerdem sind solche Gemische wie Biphenyl-Diphenylether • technisch ungebräuchlich und teuer·

Betreffs der erforderlichen, hohen Reaktionstemperaturen gilt das unter den vorherigen Punkten Gesagte, . 5· Die Umsetzung eines Phenylhexanons mit Methyl-iT-Chloramin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators wie ITatriumhydrid dürfte allenfalls von akademischem Interesse sein· . . . ^

Die bisher bekannten technischen Lösungen lassen demnach erkennen, daß für die Herstellung von o<-Aminoketonen der Formel YII ein einfaches, technisch leicht zu realisierendes 7erfahren noch nicht existiert. ^;

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salze mit anorganischen Säuren technisch leicht in kurzen Reaktionszeiten drucklos herzustellen, ohne daß dabei die bisher für unbedingt erforderlich gehaltenen hohen Eeaktionstemperaturen erzeugt werden müssen· Die Produkte fallen dabei in hohen Ausbeuten und einer dem weiteren Verwendungszweck entsprechenden Qualität an·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe·, 2-(2¹-Ghlorphenyl)-2-(inethylamino)-cyclohexanon der Formel I bzw. dessen Salze mit anorganischen Säuren technisch leicht, in kurzen Reaktionszeiten, drucklos und mit hohen Ausbeuten herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man ein entsprechendes Salz deg c(-Hydroxyketimins der Formel II mit anorganischen Säuren in einem inerten organischen Lösungsmittel, in welchem die Salze des <

cX'-Hydroxyketimins der Formel II ait anorganischen Säuren, in der Hitze löslich sind, auf Temperaturen ab 130 ⁰C aufwärts, vorzugsweise 130 bis 140 ⁰C-, erhitzt.

Als solche inerten organischen Lösungsmittel eignen sich schwach polare, durch Methyl, Hethosy, Nitro oder Halogen ein- oder mehrfach substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie'zum Beispiel litrobenzen, Anisol, Chlorbenzen, o-lTitrotoluen, o-Dichlorbenzen, m-Chlortoluen und andere.

Diese lösen das'eingesetzte Salz des c^-Hydrosyketimins der Formel·II und das Salz des gewünschten 2-(2'-Chlorphenyl)-2<(methylamine^cyclohexanons der Formel I.kristallisiert bereits bei .Reaktionstemperatur aus, wodurch ein feinkristallinea, gut absaugbares,Produkt erhalten wird* Das Auskristallisieren des gewünschten Produktes schließt dabei einen Umkristallisationseffekt .ein, da Verunreinigungen in dem Lösungsmittel gelöst bleiben. Auf diese Weise erhält man sofort reine Produkte· . , . . '

Lösungsmittel, welche zwar in dem angegebenen 'Temperaturbereich oder darüber sieden, aber die Salze des «^-Hydrosyketimins der Formel II bei der Heaktionstemperatur nicht, zu lösen vermögen,, sind für das'erfindungsgemäße Verfahren nicht geeignet. . -' .

Die Menge des eingesetzten Lösungsmittels kann in reiten Grenzen variiert werden« Aus technologischen Gründen ist, es zweckmäßig, mindestens 1 Volumenteil Lösungsmittel, . zweckmäßig 1,5 bis 2 Volumenteile, auf 1 Gewichtateil eines Salzes des /^-Hydrosyketimins der Formel II einzusetzen, während nach oben keine Grenzen gesetzt sind,

Die Durchführung der Reaktion ist denkbar einfach. Man gibt das Salz des o<-Hydro2:yketimins der Formel II mit anorganischen Säuren zum Lösungsmittel, erhitzt unter Rühren auf 130 bis 140 ⁰C und läßt bei dieser Temperatur 45 bis 120

Minuten reagieren. Dabei entsteht kurzzeitig eine Lösung und nach einigen Minuten beginnt die Kristallisation dea Salzes des 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylam:üio)-cyclohexanone. IJach Abkühlung wird abgesaugt.

Die Ausbeuten liegen bei 88 bis 96 % der Theorie. Aus diesen Salzen können die entsprechenden Basen in der dem Fachmann geläufigen Weise leicht erhalten werden.

Völlig überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar ist dabei die Tatsache, daß.bei Anwendung der erfindungsgemäß angewandten inerten organischen Lösungsmittel.das Salz des X-Hydrosyketimins der Formel II bei der Reaktionstemperatur in Lösung geht und anschließend das gewünschte Salz des 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylajnino)-cyclohexanone der Formel I auskristallisiert.

Damit ist zugleich eine einfache Beurteilungsmöglichkeit über das Fortschreiten der Umlagerungsreaktion gegeben« Diese Möglichkeit fehlt bei allen bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von $<-Aminoketonen der .allgemeinen Formel YII.

Die Satsache, daß sich die Salze des cc-Hydrosyketimins der Formel II bei Reaktionstemperatur lösen, ist deshalb so überraschend, weil als Lösungsmittel Verbindungen verwendet · werden, in denen sich normalerweise Salze organischer Basen nicht lösen*

Andererseits bilden sich in hochsiedenden unpolaren Lösungsmitteln (zum Beispiel Kohlenwasserstoffen wie Dekalin oder Tetralin) nur erstarrende, su starker Verkrustung neigende Schmelzen, die sehr schwer aufzuarbeiten sind.

Himmt man dagegen polare hochsiedende Lösungsmittel zum Beispiel Alkohole wie Oktanol), tritt eine Zersetzung des ein-

gesetzten , ^-Hydroxyketimins der Formel II ein. Ausführungsbeispiele .

Beispiel 1 . '

Man legt 1,5 Liter o-Dichlorbenzen vor und tragt unter Rühren 1,0 kg . e

IT-methylimin-hydrochlorid ein. Ss wird auf eine Innentem-. peratur von' 130 ⁰C erhitzt. Dabei geht der Feststoff allmählich unter Braunfärbung in Löstrag» Hach 45 Minuten.Reaktionszeit läßt man abkühlen und sangt die Kristalle ab.' Es wird mit ca. 500 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 965 g = 96,5 % der Theorie*

Auf gleiche Weise wurden mit nachstehenden Lösungsmitteln folgende Ausbeuten erhalten:

ITitrobenzen	86
Anisol	90
Broiabenzen	95
o-lTitrotoluen	, ⁸¹
m-Chlortoluen	92
Beispiel '2

In 2 Liter Chlorbenzen werden 1,0 kg ^-Hydrosy-cyclopentyl-(2-Chlorphenyl)keton-lT-inethy.limin-hydrochlorid' eingetragen und es wird 2- Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dabei entsteht kurzfristig eine braune Lösung, aus der das 2-(2'-Chlorphenyl)r2-(methylamino)-cyclohezanon-hydrochlorid auskristallislert, ITach Abkühlung saugt man,ab, wäscht mit ca. 500 ml Aceton und trocknet das Produkt. Ausbeute: 880 g = 88 % der Theorie.

Claims

- 9 Patentansprüche

1» Verfahren zur Herstellung von 2-(2^T-Clorphenyl)-2-(me thylamino)-cycles: anon der Formel I und dessen Salzen mit anorganischen Säuren,dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Salz des ^-Hydrozyketimins der Formel II mit anorganischen Säuren in einem inerten organischen Lösungsmittel, in welchem die Salze des /^-Hydroxyketiiains der Formel II mit anorganischen Säuren in der Hitze löslich sind, auf Temperaturen ab 130 ⁰C aufwärts erhitzt,

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß., als .inertes organisches Lösungsmittel, in welchem die Salze des cx-Hydrosyketimins der Formel II mit anorganischen Säuren in der Hitze löslich sind, schwach polare, durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen ein- oder mehrfach substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hitrobenzen, Anisol, Chlorbenzen, Brombenzen, o-Nitrotoluen, o-Diehlorbenzen, m-Chlortoluen verwendet werden·

3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des eingesetzten Lösungsmittels mindestens 1 VoIumenteil, zweckmäßig 1,5 bis 2 Volumenteile, auf 1 Gewichtsteil Salz des ^-Hydrosyketimins der Formel II beträgt. .

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Reaktionstemperatur von 130 bis 140 ⁰C gearbeitet wird«

5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Reaktionstemperatur 45 bis ,120 Minuten

, - 10 erhitzt* '^ .

6· Verfahren nach den Punkten 1 bis 5/ dadurch, gekennzeichnet, daß man das auskriatalliaierende Salz, des 2-(2'-Chlorphen7l)-2-(methylaiaino)-cyclohesanona nach Abkühlung iaoliert.