DD231069B1 - Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen - Google Patents
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Abstract
2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen Salze mit anorganischen Säuren können in technisch einfacher Weise bei relativ niedrigen Temperaturen, kurzen Reaktionszeiten, in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechendes Salz des a-Hydroxycyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimins mit anorganischen Säuren als technisches Produkt in einem N-mono- oder N dialkylsubstituierten Carbonsäureamid oder in einem gegebenenfalls N-alkylsubstituierten Lactam oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluen erhitzt.
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylammo)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salzen mit anorganischen Sauren (Ketamin).
2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon ist eine stark analgetisch und neurologisch wirkende Substanz, die als Injektionsnarkotikum angewendet wird.
Es ist bekannt, 2-Aryl-2-alkylamino-cyclohexanone der allgemeinen Formel III durch thermische Umlagerung von a-Aminoketonen der allgemeinen Formel IV oder a-Hydroxyketiminen der allgemeinen Formel V herzustellen, wobei R1 beispielsweise ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R2 eine Alkylgruppe darstellen (vgl. Formelschema, Wege a) und b),C.L Stevens et al ,J Org Chem 31,2601 [1966] und dort zitierte Literatur).
Die Umlagerung der a-Aminoketone der Formel !Verfolgt bei Temperaturen von 18O-250°Cin 10 bis 20 Stunden in Gegenwart eines hochsiedenden Losungsmittels, wie z. B. Dekalin, oder als Druckreaktion in Gegenwart des entsprechenden Amins R2-NH2 in einem Autoklaven
Die Ausbeuten an Zielprodukt liegen zwischen 30 und 40% (C. L. Stevens et al ,J Org. Chem 31,2593(1966], US-PS 3254124, DE-AS 1293761).
Ausbeuten um 60-90% erhalt man dagegen durch mehrstündiges Erhitzen der entsprechenden a-Hydroxyketimine der Formel V in einem hochsiedenden Losungsmittel auf Temperaturen von 180 bis 2500C (US-PS 3254124, DE-AS 1 293761) Die als Losungsmittel eingesetzten hochsiedenden unpolaren Verbindungen, wie ζ B Dekalin und Tetralin, besitzen hierbei wohl mehr den Charakter von Suspendiermittel zur besseren Wärmeübertragung.
Anstelle der a-Hydroxyketimine der allgemeinen Formel V können auch deren Saureadditionsverbindungen in einem hochsiedenden unpolaren Losungsmittel bei 160 bis 2500C mit Ausbeuten in Abhängigkeit von den Substituenten von 61 bis 95% (US-PS 3254124, CL Stevenset al., J. Org Chem 31,2601 [1966]) oder im Falle des Ketammhydrochlorids selbst in einer Schmelzreaktion ohne Losungsmittel bei 185 bis 19O0C umgelagert werden (JP-OS 72 22816) mit einer Ausbeute von
Ganz allgemein kann daraus abgeleitet werden, daß diese Saureadditionsverbindungen in höheren Ausbeuten und in kürzeren Reaktionszeiten umlagerbar sind als die entsprechenden a-Hydroxyketimine (zum Beispiel C L. Stevenset al ,J Org Chem 31,
Neben dem bereits erwähnten Tetralin und Dekalin wurden als Suspendiermittel fur die Umlagerung auch schon andere hochsiedende Kohlenwasserstoffe, Diphenylether, Mineralole und Diphenyl eingesetzt (GB-PS 1202834) Wie eigene Untersuchungen hierzu ergaben, wird dieZielverbindung der Formel I durch Umlagerung des entsprechenden a-Hydroxy-ketimin-HCI in den genannten Suspendiermittel erst bei Temperaturen um 1800C, d.h bei Temperaturen über dem Schmelzpunkt des a-Hydroxy-ketimin-HCI, erhalten
Als weitere Möglichkeiten zur Herstellung der a-Aminoketone der Formel III seien die Umsetzung der entsprechenden a-Hydroxyketone der Formel V mit dem erforderlichen Amin im Autoklaven bei Temperaturen um 2000C mit Ausbeuten bis 40% der Theorie (US-PS 3254124; DE-AS 1293761; C.L.Stevens et al., J. Amer. Chem.Soc.85,1469 [1963]) bzw. die Reaktion von Phenylcyclohexanon mit N-Chlormethylamin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumhydrid erwähnt (HU-
Allen bislang aufgeführten Verfahren zur Herstellung von a-Aminoketonen der Formel IM wohnen Mängel sowohl hinsichtlich ihrer technologischen Durchführbarkeit wie z. B. Hochtemperaturreaktionen, Druckreaktionen, Reaktionen bei tiefen Temperaturen, lange Reaktionszeiten als auch hinsichtlich der infolge der meist komplizierten Synthesen der Ausgangsverbindungen oftmals schlechten Ausbeuten und insbesondere hinsichtlich der unbefriedigenden Reinheit der so erhaltenen Produkte inne.
Zur Erzielung eines gütegerechten Endproduktes - die maßgeblichen internationalen Pharmakopöen (z. B. USP XX) fordern u.a.
die vollkommen klare Löslichkeit von 1 g Ketamin-HCI in 5 ml Wasser- sind bei den gemäß Stand der Technik hergestellten beige bis braungefärbten Ketamin-HCI-Produkten, denen in wechselnden Mengen Verunreinigungen in Form von Synthesevor- oder Synthesenebenprodukten wie z.B. das entsprechende a-Hydroxyketon gemäß der allgemeinen Formel Vl anhaften, mehrfache Reinigungsoperationen mit weiteren erheblichen Produktverlusten erforderlich.
Um diese Nachteile zumindest teilweise zu beseitigen, wurde auch schon vorgeschlagen. Salze des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem schwach polaren, durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Nitrobenzen, Anisol, Chlorbenzen, Brombenzen, o-Nitrotoluen, o-Dichlorbenzen, m-Chlortoluen, in welchen die Salze des a-Hydroxyketimins in der Hitze löslich sind, auf Temperaturen ab 13O0C aufwärts zu erhitzen.
Dabei geht das a-Hydroxyketiminsalz in Lösung, und das Zielprodukt fällt aus und kann in Ausbeuten von 81 bis96%derTheorie durch Absaugen isoliert werden.
Es wird dort jedoch auch ausgeführt, daß bei Verwendung von polaren hochsiedenden Lösungsmitteln (zum Beispiel Alkoholen wie Octanol) eine Zersetzung des eingesetzten a-Hydroxyketimins eintritt (DD-PS 217511).
Der verbleibende Mangel dieses Verfahrens besteht darin, daß die genannten hohen Ausbeuten nur mit reinem a-Hydroxyketiminsalz erreichbar sind und daß nur unter dieser Voraussetzung das Zielprodukt der Formel I in einer Reinheit gewonnen werden kann, die mit einer nachgeschalteten einmaligen Reinigungsoperation die für den Wirkstoff erforderliche Qualität ergibt.
Den im technischen Maßstab erzeugten Salzen des a-Hydroxyketimins der Formel Il haften jedoch in wechselnden Mengen teilweise stark gefärbte Verunreinigungen in Form von Synthesevor- oder Synthesennebenprodukten, wie z. B. das entsprechende a-Hydroxyketon der Formel Vl an, die aufgrund der Lösungseigenschaften der eingesetzten Lösungsmittel bei der Umlagerung zum Teil beim Produkt der Formel I verbleiben. Die so erhaltenen tiefbeige bis braun gefärbten Produkte lassen sich nur durch wiederholte Reinigungsoperationen mit entsprechendem Aufwand und Produktverlusten zu gütegerechtem Wirkstoff aufreinigen.
Es besteht also nach wie vor ein echtes gesellschaftliches Bedürfnis nach einem Verfahren, das es gestattet, Ketaminhydrochlorid technisch einfach und verlustarm herzustellen.
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung ist es möglich, 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salze mit anorganischen Säuren in technisch einfacher Weise bei relativ niedrigen Temperaturen, kurzen Reaktionszeiten, in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit, auch bei Einsatz von Ausgangsprodukten minderer Qualität, herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salze mit anorganischen Säuren in technisch einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit herzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man die Salze des α-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren als technisches Produkt in einem N-mono-oder N-dialkylsubstituierten Carbonsäureamid oder in einem gegebenenfalls substituierten Lactam auf Temperaturen von mindestens 1000C erhitzt. Dabei gehen die Salze des a-Hydroxyketimins der Formel Il in Lösung, und das Zielprodukt der Formel I kristallisiert aus der Lösung aus.
Nach beendeter Reaktion kühlt man auf Raumtemperatur, trennt das Ketaminhydrochlorid ab, wäscht zur Entfernung der Mutterlaugen zweckmäßigerweise mit einem tiefsiedenden Lösungsmittel, in dem das Produkt nahezu unlöslich ist, wie zum Beispiel Aceton, und trocknet.
Als N-mono-bzw. N-dialkylsubstituierte Carbonsäureamide werden solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Säurerest und mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem N-Alkylrest eingesetzt, vorzugsweise jedoch Dimethylformamid.
Als gegebenenfalls N-alkylsubstituierte Lactame werden solche mit4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring und gegebenenfalls einer N-Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest eingesetzt, vorzugsweise jedoch Pyrrolidon-2.
Auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander bzw. mit Anteilen eines inerten organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Toluen, sind für die erfindungsgemäße Umlagerung einsetzbar, wobei der Anteil des inerten organischen Lösungsmittels am Lösungsmittelgemisch zweckmäßigerweise 30% nicht übersteigen sollte.
Die Menge des eingesetzten Lösungsmittels richtet sich nach den technologischen Bedingungen und den Löseeigenschaften für das Endprodukt, wobei es zweckmäßig erscheint, je Gewichtsteil des Salzes des a-Hydroxyketimins der Formel Il mit anorganischen Säuren 0,5 bis 1,5 Volumenteile Lösungsmittel anzuwenden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daßdie Umsetzung bei 120 bis 1500C durchgeführt wird.
Die Umlagerung findet zwar auch bei Temperaturen von etwas unterhalb 1000C noch statt, jedoch sind zur Erlangung eines vollständigen Umsatzes mit sinkender Temperatur immer längere Reaktionszeiten erforderlich, die eine technische Anwendung wenig sinnvoll erscheinen lassen.
Die Zeit zur Durchführung der Reaktion beträgt im allgemeinen 0,2 bis 6 Stunden, vorzugsweise jedoch 1 bis 2 Stunden.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist für den Fachmann überraschend und war nicht voraussehbar, da nach dem Stand der Technik bei der Umlagerung der
a-Hydroxyketimine der allgemeinen Formel V und ihrer Salze mit anorganischen Säuren prinzipiell un- oder wenig polare Lösungsmittel eingesetzt wurden, und eigene Versuche ergaben, daß bei Verwendung von polaren Lösungsmitteln, wie z. B.
hochsiedenden Alkoholen, Zersetzung des eingesetzten a-Hydroxyketimins eintritt.
Hinzu kommt, daß das zur Herstellung von Ketamin-hydrochlorid eingesetzte a-Hydroxyketimin der Formel Il bzw. dessen Hydrochlorid Verunreinigungen enthält, die bei der Umlagerung in den Lösungsmitteln gemäß Stand der Technik beim Produkt verbleiben, währenddessen die erfindungsgemäßen Lösungsmittel diese Verunreinigungen selektiv lösen, so daß auf diese Weise in hohen Ausbeuten ein rohes Ketamin bzw. Ketamin-hydrochlorid hergestellt werden kann, das dünnschichtchromatografisch rein ist und das mit einer wenig aufwendigen und verlustarmen Reinigungsoperation zu gütegerechtem Produkt aufgearbeitet werden kann.
I kg a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid (technisches Produkt) wird in
I1 Dimethylformamid unter Rühren 120 Minuten auf 125-13O0C erhitzt. Dabei geht das Ausgangsprodukt in Lösung, und 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon-hydrochlorid fällt aus. Nach Abkühlung auf 20 bis 250C wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 920g (92% der Theorie).
Das Produkt ist nahezu weiß und enthält keine dünnschichtchromatografisch nachweisbaren Verunreinigungen. Durch Einengen der Mutterlaugen lassen sich weitere 38g Ketamin-hydrochlorid isolieren, so daß die Gesamtausbeute 96% der Theorie beträgt.
Durchführung analog Beispiel 1, jedoch wird anstelle von Dimethylformamid 0,61 N-Methylacetamid eingesetzt. Ausbeute: 912g (91% der Theorie).
Durchführung analog Beispiel 1, jedoch wird anstelle von Dimethylformamid 0,81 Pyrrolidon-2 eingesetzt. Ausbeute: 897 g (90% der Theorie).
120kg a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid (technisches Produkt) werden in 1301 Dimethylformamid unter Rühren auf 130 bis 1400C erhitzt, wobei das Ausgangsprodukt in Lösung geht und 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon-hydrochlorid ausfällt. Nach etwa 30 Minuten ist die Umlagerung abgeschlossen (DC-Kontrolle). Man läßt 30 Minuten nachreagieren und kühlt innerhalb von 3 bis 5 Stunden auf 2O0C und zentrifugiert das Produkt ab, wäscht mit Aceton und schleudert trocken
Ausbeute: 110kg (91,2% der Theorie).
Das Produkt ist nahezu weiß und enthält keine dünnschichtchromatografisch nachweisbaren Verunreinigungen. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 4 kg (3,3% der Theorie) Ketamin-hydrochlorid gewinnen, (nachgereicht am 7.7.89)
100g a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid (technisches Produkt) werden in einem Gemisch aus 80ml Dimethylformamid und 20mlToluen unter Rühren 120 Minuten zum Rückfluß erhitzt (etwa 143"C). Nach Abkühlung auf 200C wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 91,2g (91 % derTheorie).
Das Produkt ist nahezu weiß und enthält keine dünnschichtchromatografisch nachweisbaren Verunreinigungen. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 2,8g Ketamin-hydrochlorid isolieren.
(nachgereicht am 6.9.89)
100g a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimin-hydrochlorid (technisches Produkt) werden in einem Gemisch aus 50ml Dimethylformamid und 50ml Chlorbenzen 60 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf 200C wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 93,1 g (93% derTheorie).
Das Produkt ist nahezu weiß und enthält keine dünnschichtchromatografisch nachweisbaren Verunreinigungen. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 2,2g Ketamin-hydrochlorid isolieren.
(nachgereicht am 6.9.89)
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von reinem 2-(2'-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon der Formel I und dessen Salzen mit anorganischen Säuren durch Erhitzen eines Salzes des a-Hydroxycyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimins der Formel Il mit einer anorganischen Säure in einem organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von mindestens 1000C, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Salz des a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimins als technisches Produkt in einem N-mono- oder N-dialkylsubstituierten Carbonsäureamid oder in einem gegebenenfalls N-alkylsubstituierten Lactam oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluen erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als N-mono- bzw. N-dialkylsubstituierte Carbonsäureamide solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Säureteil und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem N-Alkylrest eingesetzt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäureamid Dimethylformamid eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lactam ein solches mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring und gegebenenfalls einer N-Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen eingesetzt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lactam Pyrrolidon-2 eingesetzt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 1,5 Volumenanteilen pro Gewichtsteil Salz des a-Hydroxy-cyclopentyl-(2-chlorphenyl)-keton-N-methylimins der Formel Il mit anorganischen Säuren eingesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26532884A DD231069B1 (de) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Verfahren zur herstellung von 2-(2'-chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon und dessen salzen |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD231069A1 DD231069A1 (de) | 1985-12-18 |
| DD231069B1 true DD231069B1 (de) | 1990-02-21 |
Family
ID=5558879
Family Applications (1)
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Country Status (1)
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| DD (1) | DD231069B1 (de) |
-
1984
- 1984-07-17 DD DD26532884A patent/DD231069B1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD231069A1 (de) | 1985-12-18 |
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