DD225695A1

DD225695A1 - Verfahren zur herstellung neuer triazolopyrimidine

Info

Publication number: DD225695A1
Application number: DD25945184A
Authority: DD
Inventors: Martina Ballnus; Ernst Tenor; Eckhard Thomas
Original assignee: Hydrierwerk Rodleben Veb
Priority date: 1984-01-18
Filing date: 1984-01-18
Publication date: 1985-08-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 5-Halogen-7-alkylamino-s-triazolo(1,5-a)pyrimidine der allgemeinen Formelin der R1 ein Halogenatom, R2 ein H-Atom oder eine Alkylkette der Kettenlaenge C1-3 oder ein Halogenatom, R3 ein H-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlaenge C1-4 oder ein Halogenatom R4 ein gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlaenge C4-9, substituierte Aralkylgruppe oder ein 3-Oxapentylrest und R5 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe der Kettenlaenge C1-3, eine Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylgruppe bedeuten, durch Umsetzung der entsprechenden 7-Halogenverbindungen mit substituierten Aminen, in denen R5 und R4 die o. g. Bedeutungen haben, bei Temperaturen unter 20C hergestellt. Die neuen Verbindungen koennen als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt werden.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung neuer Triazolopyrimidine

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer s-Triazolo-(l,5-a)pyrimidine.

Die neuen Verbindungen sind selbst Wirkstoffe oder können als Zwischenprodukte für andere potentielle Wirkstoffe verwendet werden.

Charakteristik der bekannten Lösungen

Die erfindungsgemäßen Produkte sind neue, bisher nicht bekannte Verbindungen. Es sind gemäß DD 61 269 ähnliche Verbindungen bekannt, die nach einem ähnlichen Verfahren herstellbar sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindungen ist es, für neue substituierte Triazolopyrimidine, die selbst therapeutische, insbesondere Herz und Kreislauf betreffende Wirkungen aufweisen und Ausgangsprodukt für mehrfach substituierte Verbindungen dieser Klasse sind, ein technisch ausübbares Verfahren zu ihrer Herstellung zu finden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Zielstellung dieser Erfindung wurde dadurch erreicht, daß für die neuen s-Triazolo(l,5-a)pyrimidine, die gegenüber den bisher bekannten s-Triazolo(l,5-a)pyrimidinen therapeutisch günstigere Wirkungen aufweisen und gleichzeitig Ausgangsstoff für mehrfach substituierte Verbindungen

sind, ein technisch durchführbares Herstellungsverfahren gefunden wurde. Erfindungsgemäß werden die vorgeschlagenen s-Triazolo(l,5-a)pyrimidine sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, die der allgemeinen Formel I entsprechen;

(D,

in der die Substituenten

R₁ - ein Halogenatom,

R₂ - ein Η-atom oder eine Alkylkette der Kettenlänge CL₃ oder ein Halogenatom,

R„ - ein Η-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge C-. oder ein Halogenatom, , ^

R. - eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C_4-Q, substituierte Aralkylgruppe oder ein 3-Oxäpentylrest,

Re - ein H-Atom oder eine Alkylgruppe der Kettenlänge C, ₃, eine Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylgruppe

bedeuten, durch Umsetzung von in 5— und 7-Stellung durch Halogenatome substituierten s-Triazolo(l,5-a)pyrimdinen mit disubstituierten Aminen der allgemeinen Formel III

A.-Al

(III),

in der R_A und R- die gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Die Umsetzung verläuft in Lösungs- oder Suspensionsmitteln wie Wasser, Wasser-Alkoholgemischen, Alkoholen, Toluen, Benzin oder Essigsäureethylester bei Temperaturen unter 20 ⁰C. Unter diesen Bedingungen wird das Halogenatom in 7-Stellung des s-Triazolo(l,5-a)pyrimidins durch den Rest NR₄R₅ substituiert, während das Halogenatom in 5-Stellung unverändert bleibt. Zum Abfangen des bei der Reaktion entstehenden HaIo-

genvvasserstoffe dient ein Überschuß des eingesetzten substituierten Amins oder anderer säurebindender Mittel, wie z. B. Triethylamin, Alkalicarbonate oder -hydroxide. Die Abtrennung der Nebenprodukte bzw. Reinigung des Endproduktes erfolgt durch übliche Verfahren wie Destillation, Umkristallisation, Extraktion usw.

Als salzbildende Säuren können vorrangig Chlor-, Brom- und Oodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Oxal- oder Weinsäure verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, besonders die der Formel I entsprechenden Verbindungen 5-Chlor-7-(\-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, S-Chlor-T-CN-Cn-hexyO-N-iß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Chlor-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyriraidin und 5-Chlor-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin weisen im Tierversuch therapeutisch interessante Eigenschaften auf, wie z. B. günstige Herzkreislaufbeeinflussung.

Ausführungsbeispiele

Die Darstellung der Verbindungen gemäß Formel I wird an folgenden Beispielen charakterisiert:

1. 18,9 g 5.7-Dichlor-9triazolo(l,5-a)pyrimidin werden in 50 ml Ethanol suspendiert. Bei Temperaturen von S bis 10° C gibt man unter Rühren die Lösung von 26,1 g N-(n-Pentyl)-ethanolamin zu und hält 1 Stunde bei dieser Temperatur, dann 1 Stunde bei 20° C. Das entstandene Kristallisat wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und aus Benzin umkristallisiect. Das entstandene 5-Chlor-7-(N-(pentyl)-N-(ßhydfoxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin wird in 75 %iger Ausbeute erhalten und hat einen Schmelzpunkt von 108 bis 109° C.

2. Zur Suspension von 18,9 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin in 100 ml Ethanol gibt man bei 5 bis 10° C 29,4 g N-(n-Hexyl)-aminoethanol. Anschließend läßt man den Ansatz auf 20° C kommen, rührt noch eine Stunde bei dieser Temperatur. Das Ethanol wird bei Raumtemperatur unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloro-

form aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Nach dem Einengen des Chloroforms wird das gebildete Kristallisat aus Ethylacetat umkristallisiert. Das entstandene 5-Ch1or-7-(N-(nhexyl)-\ⁱ-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin wird in 70 %iger Ausbeute erhalten und hat einen Schmelzpunkt von 106 bis 108° C.

3. 18,9 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin werden im Gemisch von 50 ml Ethanol/50 ml Wasser suspendiert. Bei Temperaturen von 5 bis 10° C werden langsam 23,6 g N-(n-Butyl)-aminoethanol zugetropft. Den Ansatz läßt man auf Raumtemperatur kommen und rührt ihn 3 Stunden bei dieser Temperatur. Die angefallene Verbindung wird nach dem Abkühlen abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen*. Nach dem Trocknen der Lösung wird unter Vakuum schonend eingeengt, auskristallisiert und der Rückstand aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Das entstandene 5-Chlor-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin wird in 65 %iger Ausbeute erhalten und hat einen Schmelzpunkt von 115 bis 116° C.

4. Bei Temperaturen von 5 bis 10° C gibt man unter Rühren zur Lösung von 18,9 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin in 250 ml Ethanol 26,6 g 7-(N-(Ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amin, dann wird der Ansatz noch 3 Stunden bei 15 bis 20° C gerührt, Ethanol wird schonend eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach nochmaligen Waschen mit Wasser wird das Chloroform unter Vakuum eingeengt und der Rückstand kristallisiert.

Das entstandene 5-Chlcr-7-(N-ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-aminos-triazolo(l_/5-a)pyrimidin wird in 90 %iger Ausbeute erhalten und hat einen Schmelzpunkt von 97 bis 98° C.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung neuer s-Triazolo(l,5-a)pyrinudine der allgemeinen Formel I

(D,

in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R₁ - ein Halogenatom,

R₂ - ein Η-Atom oder eine Alkylgruppe der Kettenlänge (L₃ oder ein

Halogenatofi),
Ro - ein Η-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge C^_. oder ein

Halogenatom,
R₄ - eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge

Cq, substituierte ,Aralkylgruppe oder ein 3-Oxapentylrest, R;- - ein Η-Atom oder eine Alkylgruppe der Kettenlänge C₁ „, eine Hydroxyethylgruppe oder Hydroxypropylgruppe,

insbesondere von 5-Chlor-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-striazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Chlor-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyriniidin, 5-Chlor-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin und 5-Chlor-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl))-amino-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin_; dadurch gekennzeichnet, daß Verbindunaen der Formel II

in der R₁, R„ und R₃ die gemäß Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R_ß für ein Halogenatom steht, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der R₄ und R₅ die o.g. Bedeutungen haben, bei Temperaturen unter 20° C in Lösungs- oder Suspensionsmittel umgesetzt werden.