DD248595A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten thiazolo (4,5-d)pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazolo(4,5-d)pyrimidinen. Unter Nutzung von substituierten 4-Amino-1,3-thiazol-5-carbonitrilen und Schwefelkohlenstoff fuehrt das erfindungsgemaesse Verfahren ueberraschend zu der bisher nicht bekannten Substanzklasse der substituierten Thiazolo(4,5-d)pyrimidine. Bei den Vertretern dieser Substanzklasse handelt es sich um potentielle Pharmaka, bzw. um Zwischenprodukte in der Synthese neuer, pharmakologisch interessanter Verbindungen. Der Vorteil der Erfindung besteht in der direkten Synthese der erfindungsgemaessen substituierten Thiazolo (4,5-d)pyrimidine aus technisch leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazolo[4,5-d]pyrimidinen.

Die physiologische Bedeutung der verschiedensten Derivate des Purins ist hinreichend bekannt. Die strukturelle Ähnlichkeit der erfindungsgemäßen Thiazolo[4,5-d]pyrimidine mit Abkömmlingen des Purins begründet ihre Bedeutung als potentielle Pharmaka. Sie finden darüber hinaus Verwendung als Zwischenprodukte in der Synthese neuer, pharmakologisch interessanter Verbindungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Darstellung unterschiedlichster Derivate des Purins wurden bereits zahlreiche Verfahren in der Literatur beschrieben. Keines dieser Verfahren gestattet jedoch die Synthese einzelner Vertreter der erfindungsgemäßen Substanzklasse mit entsprechendem Substituentenmuster.

Das aufgefundene Verfahren ermöglicht nunmehr durch eine einfache Synthesevariante den Zugang zu der bisher nicht bekannten Substanzklasse der substituierten Thiazolo[4,5-d]pyrimidine.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, durch ein geeignetes Verfahren die bisher nicht beschriebene Substanzklasse der substituierten Thiazolo[4,5-d]pyrimidine zugänglich zu machen. Durch Nutzung technisch leicht verfügbarer Ausgangsstoffe soll das Verfahren zu einer großen Zahl unterschiedlichst substituierter Vertreter dieser substituierten Thiazolo[4,5-d]pyrimidine führen.

t Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß substituierte 4-Amino-1,3-tniazol-5-carbonitrile der Formel 1, in der R¹ für Wasserstoff bzw. substituierte oder unsubstituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppen steht, in Gegenwart geeigneter Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide, mit Schwefelkohlenstoff und nachfolgend mit Verbindungen der Formel 3, in der X für ein beliebiges Halogen und R² für Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppen oder für die Gruppen CH₂CN, CH₂COR³, CH₂COOR³ bzw. CH₂CONHR³, in denen R³ einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aralkyl- bzw. Arylrest entspricht, stehen, zu den substituierten Thiazolo[4,5-d]pyrimidinen der Formel 4, in der R¹ und R² obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.

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Die Umsetzungen werden in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise DMF, in Gegenwart geringer Mengen Wasser durchgeführt. Es wird drucklos bei Temperaturen zwischen O⁰C und 30°C, vorzugsweise um 2O⁰C, gearbeitet. Die Reaktionsprodukte werden durch Eingießen der Reaktionslösung in Wasser gewonnen. Sie können durch Umrkistallisation aus DMF/Ethanol gereinigt werden. Der Vorteil der Erfindung ist die direkte Synthese einer großen Zahl unterschiedlich substituierter Thiazolo[4,5-d]pyrimidine. Das Verfahren öffnet einen Zugang zu dieser bisher nicht bekannten Substanzklasse, wobei technisch leicht zugängliche Ausgangsstoffe genutzt werden

Die Erfindung wird an Ausführungsbeispielen erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.

Ausführungsbeispiel

1. 5,7-Dimercapto-2-methylthio-1,3-thiazolo[4,5-d]pyrimidin

Zu einer Lösung von 0,01 Mol (1,7 g) 4-Amino-2-methylthio-1,3-thiazol-5-carbonitril in 30 ml DMF gibt man 0,75 ml Schwefelkohlenstoff und anschließend bei 25°C 0,02 Mol (1,12 g) Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser tropfenweise hinzu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur und gießt dann, die Reaktionslösung in etwa 200 ml Wasser. Man säuert die Lösung in 1 η Salzsäure vorsichtig an, saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert es aus

DMF/Ethanol um. _

Fp.: ~255⁰Cf(ZeYs.")"' " ~~ Ausbeute: 84,3% d. Th. (2,1 g)

2. 2,5,7-Tris-methylthio-1,3-thiazolo[4,5-d]pyrimidin

Analog Beispiel 1. werden 0,01 Mol 4-Amino-2-methylthio-1 ,S-thiazol-ö-cabonitril mit Schwefelkohlenstoff zur Reaktion gebracht. Zu der erhaltenen Reaktionslösung tropft man unter Kühlung bei 20°C 0,02 Mol (2,8 g) Methyliodid. Nach Abklingen der exothermen Reaktion gießt man die Reaktionsmischung in einen Überschuß Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert es aus DMF/Ethanol um

Fp.: 124-25⁰C Ausbeute: 90,9% d. Th. (2,4 g)

3. 5,7-Bis(cyan-methylthio)-2-methylthio-1,3-thiazolo[4,5-d]pyrimidin

Analog Beispiel 2. wird das Reaktionsgemisch aus 0,01 Mol 4-Amino-2-methylthio-1,3-thiazol-5-carbonitril und Schwefelkohlenstoff mit 0,02 Mol (1,5 g) Chlor-acetonitril umgesetzt.

Fp.: 188°C Ausbeute: 80,6% d. Th. (2,6 g)

4. 5,7-Bis(methoxycarbonyl-methylthio)-2-methylthio-1,3-thiazolo[4,5-d]pyi;imidin

Analog Beispiel 2. wird das Reaktionsgemisch aus 0,01 Mol 4-Amino-2-methylthio-1,3-thiazol-5-carbonitril und Schwefelkohlenstoff mit 0,02 Mol (3,4 g) Bromessigsäuremethylester umgesetzt. Das nach dem Eingießen in Wasser anfallende Öl wird durch Anreiben mit Alkohol zur Kristallisation gebracht. Die Reinigung erfolgt analog Beispiel 2. Fp.: 53°C (Zers.) Ausbeute: 73,2% d. Th. (2,8 g)

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazolo[4,5-d]pyrimidinen der Formel 4, in der R¹ für Wasserstoff bzw. substituierte oder unsubstituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppen und R² für Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppen oder für die Gruppen CH₂CH, CH₂COR³, CH₂COOR³ bzw. CH₂CONHR³, in denen R³ einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aralkyl- bzw. Arylrest entspricht, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte 4-Amino-1,3-thiazol-5-carbonitri!e der Formel 1, in der R¹ obige Bedeutung hat, in Gegenwart geeigneter Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide, mit Schwefelkohlenstoff und nachfolgend mit Verbindungen der Formel 3, in der X für ein beliebiges Halogen steht und R² obige Bedeutung hat, umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Punkt 1., dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise DmF, in Gegenwart geringer Mengen Wasser bei Temperaturen zwischen O⁰C und 30°C durchgeführt werden.